Ultrazvuk je inovativní technologie, která se úspěšně používá pro sonochemikálie Syntéza, rozdružování, rozptyl, emulgační, funkcionalizaci a aktivaci částic. Zejména v nanotechnologii je ultrazvukem základní technikou pro syntézu a zpracování nano-velikostních materiálů. Vzhledem k tomu, že nanotechnologie získala tento vynikající vědecký zájem, nanočástice jsou využívány v extrémně mnoha vědeckých a průmyslových oborech. Pharma odhalila vysoký potenciál tohoto pružného a variabilního materiálu. Následně jsou nanočástice zapojeny do různých funkčních aplikací ve farmaceutickém průmyslu, mezi ně patří:

• dodávka léku (nosič)
• diagnostických produktů
• balení produktu
• biomarker objev

Nanomateriály v léčivých přípravcích

Zejména podávání léků pomocí nanočástic je již osvědčeným způsobem pro podávání účinných látek, které byly podávány před orálním nebo injekčním podáním. (Bawa 2008) Nanoformulované léky lze dávkovat a dodat mnohem efektivněji, protože nové techniky otvírají zcela nové způsoby léčby. Tato technologie s vysokým potenciálem pomáhá dodávat léky, teplo nebo jiné účinné látky do specifických buněk, tj. Nemocných buněk. Tímto přímým podáním léků jsou zdravé buňky bezvýznamné účinky léků. Jedna oblast, v níž nanoformulovaná léčiva již ukazují, že jejich slibné výsledky jsou léčba rakoviny. Při léčbě rakoviny je velkou výhodou nano-velkých látek, že vysoké dávky lékových molekul mohou být dodávány přímo do nádorových buněk za účelem maximálního účinku, přičemž se minimalizují vedlejší účinky dalších orgánů. (Liu et al. 2008) Tato výhoda vede k velikosti nanočástic tím, že částice jsou schopné procházet buněčné stěny a membrány a uvolňovat účinné látky léčiva přímo v cílových buňkách.

Zpracování nanomateriálů

Jelikož jsou nanomateriály definovány jako částice o rozměru menším než 100 nm, znamená to, že výroba a zpracování těchto látek vyžadují větší úsilí.
Pro tvorbu a zpracování nanočástic musí být aglomeráty přerušeny a spojovací síly musí být překonány. ultrazvukové kavitace je dobře známá technologie pro deaglomeraci a rozptýlení nanomateriálů. Rozmanitost nanomateriálů a forem otevírá řadu změn v oblasti farmaceutického výzkumu. uhlíkové nanotrubice (CNT) mají velký vnitřní objem, který umožňuje zapouzdřit více molekul léčiv a mají pro vnitřní funkci odlišné vnitřní a vnější povrchy. (Hilder et al., 2008) Tímto způsobem jsou CNT schopné přenášet do buněk různé molekuly, jako jsou aktivní činidla, DNA, proteiny, peptidy, cílené ligandy apod. CNT byly uznány jako podstatné nanomateriály a získaly status jedné z nejaktivnějších oblastí nanoscience a nanotechnologie. MWCNT se skládá ze 2-30 koncentrických grafitických vrstev, jejichž průměry jsou od 10 do 50 nm a délky větší než 10 um. Na druhé straně je SWCNT mnohem tenčí, s průměrem v rozmezí od 1,0 do 1,4 nm. (Srinivasan 2008) Nanočástice a nanotrubice mohou vstupovat do buněk a mohou je úplně vzít. Zejména je známo, že funkcionalizované uhlíkové nanotrubice (f-CNT) zvyšují rozpustnost a umožňují účinné cílení nádorů. Tím je zabráněno tomu, aby byly f-CNT, SWNT a MWNTs cytotoxické (= toxické vůči buňkám) a ovlivňovaly funkci imunitního systému. Například, Jednostěnné uhlíkové nanotrubice (SWCNT) s vysokou čistotou mohou být vyrobeny pomocí sonochemického způsobu: Vysoce čisté SWCNTs mohou být získány v kapalném roztoku ultrazvukovým práškem na oxidu křemičitém po dobu 20 minut. při pokojové teplotě a okolním tlaku. (Srinivasan 2005)

Obr.1: Sonochemická výroba SWCNT. Prášek křemičitý v roztoku směsi ferocenu a xylenu byl sonikován 20 minut. při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Sonication produkuje vysoce čisté SWCNTS na povrchu křemičitého prášku. (Jeong et al., 2004)

Funkcionalizované uhlíkové nanotrubice (f-CNT) mohou také působit jako systémy pro podávání vakcín. Základním pojmem je spojení antigenu s uhlíkovými nanotrubkami při zachování jeho konformace, čímž se indukuje protilátková odpověď se správnou specificitou.
Keramické nanočástice, tj. Odvozené od křemen, titanu nebo oxidu hlinitého, mají porézní povrch částic, který z nich činí ideální nosič léků.

Ultrazvuková syntéza a srážení nanočástic

Nanočástice mohou být vytvářeny zdola nahoru syntézou nebo srážením. Sonochemie je jednou z nejčasnějších technik používaných k přípravě nanosých sloučenin. Suslick ve své původní práci sonifikoval Fe (CO) 5 buď jako čistou tekutinu nebo v deaclinovém roztoku a získal nanočástice amorfního železa o velikosti 10-20nm. Obecně přesycená směs začíná vytvářet pevné částice z vysoce koncentrovaného materiálu. Ultrazvuk zlepšuje míchání předběžných kursů a zvyšuje přenos hmoty na povrchu částic. To vede k menší velikosti částic a vyšší jednotnosti.

Ultrazvuková funkcionalizace nanočástic

K získání nanočástic se specifickými vlastnostmi a funkcemi musí být povrch částic modifikován. Různé nanosystémy, jako jsou polymerní nanočástice, liposomy, dendriméry, uhlíkové nanotrubice, kvantové tečky atd., Mohou být úspěšně funkcionalizovány pro účinné využití ve farmaceutice.
Za účelem funkcionalizace celého povrchu každé jednotlivé částice je zapotřebí dobrá metoda disperze. Při rozptýlení jsou částice typicky obklopeny hraniční vrstvou molekul přitahovaných k povrchu částic. Aby se nové funkční skupiny dostaly na povrch částic, musí být tato hraniční vrstva rozdělena nebo odstraněna. Tekuté trysky vzniklé ultrazvukovou kavitací mohou dosáhnout rychlostí až 1000 km / hod. Tento stres pomáhá překonat přitažlivé síly a přenáší funkční molekuly na povrch částic. V sonochemii se tento efekt používá ke zlepšení výkonu dispergovaných katalyzátorů.

Praktický příklad:

Ultrazvuková funkcionalizace SWCNT pomocí PL-PEG: Zeineldin et al. (2009) ukázaly, že disperze jednobarevných uhlíkových nanotrubiček (SWNT) pomocí ultrazvuku s fosfolipidem-polyethylenglykolem (PL-PEG) to fragmentuje, a tím narušuje jeho schopnost blokovat nespecifické vychytávání buněk. Nicméně nefragmentovaný PL-PEG podporuje specifické buněčné vychytávání cílených SWNT do dvou odlišných tříd receptorů exprimovaných rakovinnými buňkami. Ultrazvuková léčba v přítomnosti PL-PEG je běžná metoda používaná k disperzi nebo funkcionalizaci uhlíkových nanotrubiček a integrita PEG je důležitá pro podporu specifického buněčného vychytávání ligandem funkcionalizovaných nanotrubic. Vzhledem k tomu, že fragmentace je pravděpodobným důsledkem ultrazvuku, což je běžně používaná technika k rozptýlení SWNT, může to být obava některých aplikací, jako je například podávání léků.

Obrázek 2: Ultrazvuková disperze SWCNT s PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

Tvorba ultrazvukových liposomů

Další úspěšná aplikace ultrazvuku je příprava liposomů a nano-liposomů. Liposomální léčiva a systémy dodávání genů hrají významnou roli v rozmanitých terapiích, ale také v kosmetice a výživě. Liposomy jsou dobrými nosiči, protože ve vodě rozpustných vodorozpustných látek mohou být ve vodě rozpustné účinné látky nebo, pokud je činidlo rozpustné v tucích, v lipidové vrstvě. Liposomy mohou být tvořeny použitím ultrazvuku. Základním materiálem pro lipozomální preparaci jsou amfifilní molekuly odvozené od lipidů biologické membrány. Pro tvorbu malých unilamelárních vezikul (SUV) je lipidová disperze jemně sonikována – např. s ručním ultrazvukovým zařízením UP50H (50 W, 30 kHz), přičemž VialTweeter nebo ultrazvukový reaktor UTR200 – v ledové lázni. Doba trvání tohoto působení ultrazvuku trvá cca. 5 - 15 minut. Další metodou pro výrobu malé unilamelární vezikuly je sonikace multilamelárními váčky liposomů.
Dinu-Pîrvu et al. (2010) uvádí, získávání transferosomes Sonikací MLV při teplotě místnosti.
Hielscher Ultrasonics nabízí různé ultrazvukové přístroje, sonotrody a příslušenství, které splňují požadavky všech druhů procesů.

Ultrazvukové zapouzdření látek do liposomů

Liposomy funguje jako nosiče účinných látek. Ultrazvuk je účinný nástroj pro přípravu a tvoří liposomy pro zachycení účinných látek. Před zapouzdřením, liposomy mají tendenci vytvářet shluky vlivem povrchové interakce nabití náboje fosfolipidových polárních hlav (Mickové et al., 2008), dále mají být otevřeny. Jako příklad lze uvést, Zhu et al. (2003) popisují zapouzdření biotinu prášku do liposomů za pomoci úpravy ultrazvukem. Vzhledem k tomu, biotin prášek byl přidán do suspenze váček roztoku, roztok se podrobí působení ultrazvuku po dobu cca. 1 hodina. Po tomto zpracování, biotin byl zachycen v liposomech.

liposomální Emulze

Pro zvýšení výchovného účinek hydratační nebo anti-aging krémy, pleťové vody, gely a další cosmeceutical formulace, emulgátor se přidají do liposomální disperzí stabilizovat vyšší množství lipidů. Ale výzkumy ukázaly, že schopnost liposomů je obecně omezený. S přidáním emulgátorů, bude tento efekt se objeví dříve, a další emulgátory způsobit oslabení na bariéry afinitou fosfatidylcholinu. nanočástice – složený z fosfatidylcholinu a lipidů - jsou odpovědí na tento problém. Tyto nanočástice jsou tvořeny kapičky oleje, která se vztahuje monovrstvou fosfatidylcholinu. Použití nanočástic umožňuje formulace, které jsou schopné absorbovat více lipidů a zůstávají stabilní, takže další emulgátory nejsou potřeba.
Ultrasonikace je osvědčenou metodou pro výrobu nanoemulzí a nanodisperzí. Vysoce intenzivní ultrazvuk dodává energii potřebnou k rozptýlení kapalné fáze (disperzní fáze) do malých kapiček ve druhé fázi (kontinuální fáze). V disperzní zóně způsobují implodující kavitační bubliny intenzivní rázové vlny v obklopující kapalině a výsledkem je tvorba proudů kapaliny s vysokou rychlostí kapaliny. Za účelem stabilizace nově vytvořených kapiček disperzní fáze proti koalescenci se do emulze přidávají emulgátory (povrchově aktivní látky, povrchově aktivní látky) a stabilizátory. Vzhledem k tomu, že koalescence kapiček po rozrušení ovlivňuje konečnou distribuci velikosti kapiček, používají se účinně stabilizující emulgátory k udržení konečné distribuce velikosti kapiček v úrovni, která se rovná distribuci bezprostředně po rozrušení kapiček v ultrazvukové disperzní zóně.

lipozomální disperze

Liposomální disperze, které jsou založeny na nenasycených phosphatidylchlorine, nedostatečné stability proti oxidaci. Stabilizace disperze může být dosaženo tím, antioxidanty, jako například komplex vitaminů C a E.
Ortan a kol. (2002) dosahuje ve své studii týkající se ultrazvukové přípravu Anethum graveolens silice v liposomech dobré výsledky. Po sonikaci se rozměr liposomů byly v rozmezí 70-150 nm, a na MLV mezi 230-475 nm; tyto hodnoty byly přibližně konstantní i po 2 měsíce, ale inceased po 12 měsících, a to zejména v SUV disperze (viz histogram níže). Měření stability, pokud jde o základní ztrátě oleje a distribuce velikosti, rovněž ukázala, že lipozomální disperze udržuje obsah těkavého oleje. To naznačuje, že zachycení silice v liposomech zvýšení stability oleje.

Obr. 3: Ortan et al. (2009): Stabilita disperzí MLV a SUV po 1 roce. Liposomální formulace byly uchovávány při 4 ± 1 ° C.

Klikněte zde se dozvíte více o ultrazvukové přípravu liposomů!

ultrazvukové Effects

Vedle ultrazvukové výroby nanočástic je zpracování těchto látek širokým polem pro aplikace ultrazvuku. Aglomeráty musí být rozbité, částice musí být rozptýleny a / nebo rozptýleny, povrchy musí být aktivovány nebo funkcionalizovány a nano-kapičky musí být emulgovány. U všech těchto kroků zpracování je ultrazvuk osvědčenou základní metodou. Vysoce výkonný ultrazvuk vytváří intenzivní účinky. Při sonikaci kapalin při vysokých intenzitách vedou zvukové vlny, které se šíří do kapalného média, ke střídání vysokotlakých (kompresních) a nízkotlakých (zředěných) cyklů, přičemž sazby závisí na frekvenci. Během nízkotlakého cyklu vytvářejí vysoce intenzivní ultrazvukové vlny v kapalině malé vakuové bubliny nebo prázdné prostory. Když bubliny dosáhnou objemu, ve kterém již nemohou absorbovat energii, prudce se zhroutí v průběhu vysokotlakého cyklu. Tento jev se nazývá kavitace,
Implozivost kavitačních bublin má za následek mikro-turbulence a mikrotrysky až 1000 km / h. Velké částice jsou vystaveny povrchové erozi (prostřednictvím kavitálního kolapsu v okolní kapalině) nebo snížení velikosti částic (způsobené štěpením kolize mezi jednotlivými částicemi nebo zhroucením kavitačních bublin vytvořených na povrchu). To vede k ostrému zrychlení difúze, procesům přenosu hmoty a reakcím na pevné fázi v důsledku změny velikosti krystalitů a struktury. (Suslick 1998)

Zařízení pro zpracování ultrazvuku

Hielscher je špičkovým dodavatelem vysoce kvalitních a vysoce výkonných ultrazvukových procesorů pro laboratorní a průmyslové aplikace. Zařízení v rozmezí od 50 wattů až do 16.000 wattů umožňují najít správný ultrazvukový procesor pro každý objem a každý proces. Díky vysokému výkonu, spolehlivosti, robustnosti a snadnému provozu je ultrazvuková úprava základní technikou pro přípravu a zpracování nanomateriálů. Zařízení Hielscher vybavené CIP (clean-in-place) a SIP (sterilization-in-place) zaručují bezpečnou a efektivní výrobu podle farmaceutických standardů. Všechny specifické ultrazvukové procesy lze snadno testovat v laboratoři nebo na lavici. Výsledky těchto testů jsou zcela reprodukovatelné, takže následující zvětšení je lineární a může být snadno provedeno bez dalšího úsilí o optimalizaci procesu.