Bao gói peptide GLP-1 trong liposome bằng siêu âm: Công nghệ có khả năng mở rộng quy mô để đưa peptide vào cơ thể qua đường uống

Semaglutide và các peptide GLP-1 khác đang làm thay đổi việc chăm sóc bệnh nhân đái tháo đường và béo phì, nhưng phần lớn thuốc peptide vẫn cần được tiêm vì việc đưa thuốc vào cơ thể qua đường uống vẫn vô cùng khó khăn. Ngay cả semaglutide đường uống đã được phê duyệt cũng có sinh khả dụng dưới 1%, làm tăng liều cần dùng và chi phí. Bao gói peptide GLP-1 trong liposome có thể khắc phục những hạn chế này. Tìm hiểu cách điều chế liposome bằng siêu âm hỗ trợ việc tạo liposome mang peptide GLP-1 tại các nhà thuốc pha chế và trong sản xuất dược phẩm.

Peptide GLP-1 trong liposome

Các chất chủ vận thụ thể GLP-1 như semaglutide và các peptide incretin thế hệ tiếp theo như tirzepatide đã làm thay đổi việc điều trị đái tháo đường típ 2 và béo phì. Tuy nhiên, xét từ góc độ bào chế và sản xuất, các hoạt chất dược phẩm (API) này vẫn có những hạn chế điển hình của thuốc peptide: chúng kém bền, dễ bị phân hủy và khó được đưa vào cơ thể qua đường tiêu hóa.
Đó là lý do phần lớn peptide GLP-1 vẫn được dùng dưới dạng tiêm, mặc dù đường uống sẽ giúp giảm đáng kể các rào cản đối với bệnh nhân. Việc dùng thuốc qua đường uống thường cải thiện sự thuận tiện, khả năng tuân thủ điều trị và mức độ sẵn sàng bắt đầu điều trị sớm hơn – đặc biệt đối với các bệnh mạn tính.
Tuy nhiên, việc đưa peptide vào cơ thể qua đường uống vẫn là một trong những thách thức khó khăn nhất trong khoa học dược phẩm. Ngay cả các sản phẩm semaglutide đường uống đã được phê duyệt cũng có sinh khả dụng rất thấp, đòi hỏi liều cao và các chiến lược bào chế được cân nhắc kỹ lưỡng.

Một trong những phương pháp kỹ thuật hứa hẹn nhất để khắc phục những hạn chế này là bao gói trong liposome, kết hợp với xử lý siêu âm cường độ cao. Liposome bảo vệ các API peptide, cải thiện độ ổn định của hệ phân tán và có thể được thiết kế để đạt các khoảng kích thước nano phù hợp cho việc xuyên qua chất nhầy và tương tác với ruột. Xử lý siêu âm cung cấp một phương pháp có khả năng mở rộng quy mô và tái lập để sản xuất các liposome này ở những thể tích phù hợp với quy mô công nghiệp.

Vì sao liposome là nền tảng hiệu quả cho peptide GLP-1

Liposome là các túi được hình thành từ lớp kép phospholipid, có thành phần tương tự màng sinh học. Điều này khiến chúng vốn có tính tương thích sinh học và rất phù hợp cho phát triển dược phẩm. Đối với thuốc peptide, liposome là lựa chọn hấp dẫn vì chúng có thể bảo vệ API về mặt vật lý và cung cấp một cấu trúc công thức có thể điều chỉnh để đạt hiệu quả đưa thuốc vào cơ thể.
Đối với peptide GLP-1, thách thức chính không chỉ là bảo vệ peptide khỏi axit và enzyme, mà còn là tạo điều kiện để peptide được hấp thu ở mức đáng kể qua hàng rào ruột. Đây là một vấn đề nhiều tầng, liên quan đến pH, sự phân hủy do enzyme, sự vận chuyển qua chất nhầy, tính thấm của biểu mô và các cơ chế vận chuyển.
Ngày càng có nhiều tài liệu khoa học ủng hộ nhận định rằng các hệ mang dựa trên túi có thể cải thiện độ ổn định của peptide và tương tác với các hệ thống ở ruột.

Vì sao semaglutide đặc biệt đáng quan tâm đối với việc bao gói trong liposome

Semaglutide không chỉ là một peptide – đây là một peptide được biến đổi bằng cách gắn sẵn đuôi lipid. Đây là một lý do chính khiến nó có hành vi khác với nhiều API peptide khác trong các hệ lipid.
Các peptide GLP-1 như semaglutide và tirzepatide được nạp vào túi thông qua việc đuôi lipid chèn vào màng túi.
Từ góc độ kỹ thuật, điều này rất quan trọng vì nó cho thấy semaglutide tương thích về mặt cấu trúc với các lớp kép lipid, nghĩa là có thể đạt được sự liên kết ổn định và mức độ nạp đáng kể mà không cần biến đổi hóa học quá mức.
Lập luận tương tự cũng áp dụng cho các API peptide được gắn lipid khác và các liên hợp peptide–thuốc.

Thực tế sản xuất: Việc tạo liposome phải có khả năng tái lập và mở rộng quy mô

Bao gói trong liposome không khó ở phòng thí nghiệm. Khó khăn thực sự bắt đầu khi một công thức phải được sản xuất ở quy mô lớn theo cách có thể tái lập.
 
Sản xuất liposome công nghiệp phải kiểm soát:

• phân bố kích thước liposome
• độ đa phân tán
• hiệu suất bao gói
• độ ổn định của hệ phân tán
• khả năng tái lập giữa các mẻ
• khả năng tương thích với quy trình xử lý vô trùng
• thẩm định quy trình và lập hồ sơ

Nhiều phương pháp tạo liposome thông dụng (trộn xoáy, hydrat hóa đơn giản, đùn thủ công) có thể cho kết quả tốt ở quy mô bàn thí nghiệm – nhưng không đáp ứng được khi chuyển sang thể tích ở quy mô thí điểm hoặc sản xuất.
Đây chính là lúc xử lý siêu âm trở thành công nghệ then chốt giúp thực hiện việc mở rộng quy mô.

Tạo liposome bằng phương pháp bay hơi ngược sử dụng siêu âm

Bao gói trong liposome bằng siêu âm: Nguyên lý cốt lõi

Siêu âm cường độ cao truyền năng lượng cơ học vào chất lỏng thông qua hiện tượng xâm thực âm học. Xâm thực là sự hình thành và sụp đổ của các bọt khí vi mô, tạo ra lực cắt cục bộ và hiệu ứng trộn vi mô.

Trong các hệ phân tán lipid, những lực này:

• tạo các hệ vi nhũ tương để khởi đầu quá trình hình thành liposome
• phá vỡ các khối kết tụ lipid lớn
• giảm các cấu trúc đa lớp
• tạo ra các túi nhỏ hơn, đồng đều hơn
• cải thiện quá trình đồng nhất hóa
• tăng khả năng tái lập của hệ phân tán cuối cùng

Vì vậy, xử lý siêu âm được sử dụng rộng rãi trong sản xuất vật liệu nano, nhũ hóa và phân tán – đồng thời rất phù hợp để đưa liposome về kích thước nano.
Đối với liposome chứa peptide GLP-1, siêu âm có thể được sử dụng để tạo liposome trực tiếp trong quá trình hydrat hóa và phân tán, hoặc làm bước xử lý sau để tinh chỉnh kích thước túi và cải thiện độ đồng đều.

Vì sao siêu âm đặc biệt có giá trị trong sản xuất liposome dược phẩm

Lý do quan trọng nhất khiến siêu âm được sử dụng trong công nghiệp là khả năng mở rộng quy mô bằng cách kiểm soát một thông số quy trình có thể đo lường được: năng lượng trên một đơn vị thể tích.
Thay vì mở rộng quy mô bằng cách “trộn nhiều hơn” hoặc “xử lý lâu hơn”, các hệ thống siêu âm cho phép mở rộng quy mô quy trình bằng cách:

• tăng công suất siêu âm
• tăng lưu lượng
• duy trì cùng mức năng lượng đầu vào trên mỗi mL
• sử dụng các thiết bị phản ứng dòng chảy liên tục
• tăng số lượng thiết bị vận hành song song

Điều này giúp quy trình có khả năng chuyển giao cao từ nghiên cứu và phát triển sang sản xuất.
Trong thực tế, điều này có nghĩa là một quy trình tạo liposome được phát triển trên hệ thống nhỏ có thể được chuyển sang các hệ thống lớn hơn mà vẫn duy trì các điều kiện quy trình tương đương, đúng với yêu cầu của sản xuất dược phẩm.

Tác động đối với peptide GLP-1: Hướng tới sinh khả dụng đường uống tốt hơn

Đưa thuốc qua đường uống là mục tiêu dài hạn của nhiều công thức bào chế peptide GLP-1. Lý do rất rõ ràng: nếu sinh khả dụng đường uống được cải thiện, toàn bộ liệu pháp sẽ trở nên dễ thực hiện hơn đối với bệnh nhân.
Tài liệu bạn đã tải lên nêu bật hạn chế hiện tại: có thể dùng semaglutide qua đường uống, nhưng sinh khả dụng vẫn thấp (dưới 1%).

Bao gói trong liposome không bảo đảm sinh khả dụng đường uống cao, nhưng giải quyết đồng thời một số điểm nghẽn quan trọng:

1. Phương pháp này có thể bảo vệ peptide khỏi sự phân hủy bằng cơ chế vật lý.
2. Phương pháp này có thể tạo ra các chất mang kích thước nano với các đặc tính được điều chỉnh để xuyên qua chất nhầy.
3. Liposome có thể được chức năng hóa bằng các phối tử bề mặt để phục vụ các cơ chế vận chuyển chủ động.
4. Phương pháp này có thể cải thiện tính nhất quán và khả năng tái lập của dạng hoạt chất dược phẩm (API) được đưa vào cơ thể.

Riêng đối với semaglutide, sự liên kết với màng thông qua đuôi lipid cung cấp thêm một cơ chế có thể giúp ổn định peptide trong các hệ lipid.

Xử lý siêu âm cho phép sản xuất liposome liên tục ở quy mô công nghiệp

Trong sản xuất công nghiệp, xử lý liên tục thường được ưu tiên vì cải thiện:

• năng suất xử lý
• khả năng tái lập
• khả năng kiểm soát quy trình
• khả năng tích hợp vào quy trình sản xuất vô trùng

Các hệ thống siêu âm dòng chảy là lựa chọn lý tưởng cho mục đích này. Hệ phân tán liposome được bơm qua một buồng dòng chảy có áp suất, nơi siêu âm được áp dụng trong các điều kiện được kiểm soát. Nhiệt độ, áp suất và thời gian lưu đều có thể được kiểm soát, điều này rất cần thiết đối với các công thức bào chế peptide.
Điều này cho phép triển khai các quy trình tạo kích thước nano và bao gói có khả năng mở rộng quy mô, đáp ứng sát các yêu cầu GMP hơn nhiều so với nhiều phương pháp chỉ dùng trong phòng thí nghiệm.

Hielscher Ultrasonics: Các hệ thống từ quy mô phòng thí nghiệm đến công nghiệp để bao gói trong liposome

Hielscher Ultrasonics cung cấp các hệ thống siêu âm phù hợp với lộ trình phát triển thực tế của các công thức peptide dạng liposome.
Ở quy mô phòng thí nghiệm, UP400St được sử dụng rộng rãi để sàng lọc công thức, phát triển quy trình và điều chế liposome ở quy mô pha chế thuốc theo đơn.
Ở quy mô sản xuất, UIP2000hdT và UIP4000hdT được thiết kế cho các chu kỳ vận hành công nghiệp và có thể tích hợp với các buồng xử lý siêu âm dòng chảy để xử lý liên tục.

Sự kết hợp này đặc biệt phù hợp với sản xuất liposome dược phẩm vì hỗ trợ:

• khả năng tái lập của quy trình
• khả năng mở rộng quy mô tuyến tính
• sản xuất theo dòng chảy liên tục
• xử lý siêu âm công suất cao trong các điều kiện được kiểm soát

Bảng dưới đây cho biết công suất xử lý gần đúng của các máy siêu âm của chúng tôi:

Thiết kế, sản xuất và tư vấn – Chất lượng sản xuất tại Đức

Máy siêu âm Hielscher nổi tiếng với các tiêu chuẩn chất lượng và thiết kế cao nhất. Độ bền và khả năng vận hành dễ dàng cho phép tích hợp thuận lợi các máy siêu âm của chúng tôi vào cơ sở công nghiệp. Máy siêu âm Hielscher dễ dàng đáp ứng các điều kiện khắc nghiệt và môi trường đòi hỏi cao.

Hielscher Ultrasonics là công ty được chứng nhận ISO và đặc biệt chú trọng đến các máy siêu âm hiệu suất cao ứng dụng công nghệ tiên tiến nhất và dễ sử dụng. Tất nhiên, máy siêu âm Hielscher tuân thủ CE và đáp ứng các yêu cầu của UL, CSA và RoHs.