Encapsulation bằng liposome siêu âm của các peptit GLP-1: Công nghệ có thể mở rộng cho việc đưa peptit qua đường uống

Semaglutide và các peptit GLP-1 khác đang cách mạng hóa việc điều trị đái tháo đường và béo phì, nhưng hầu hết các thuốc peptit vẫn yêu cầu tiêm vì việc đưa thuốc qua đường uống vẫn còn rất khó khăn. Ngay cả semaglutide đường uống đã được phê duyệt cũng có sinh khả dụng dưới 1%, dẫn đến việc phải tăng liều lượng và chi phí. Việc bao bọc các peptit GLP-1 trong liposome có thể khắc phục những hạn chế này. Tìm hiểu cách chuẩn bị liposome bằng siêu âm giúp tạo ra liposome chứa peptit GLP-1 trong các nhà thuốc pha chế và sản xuất dược phẩm.

Peptide GLP-1 dạng liposome

Các chất chủ vận thụ thể GLP-1 như semaglutide và các peptit incretin thế hệ mới như tirzepatide đã thay đổi cách điều trị bệnh tiểu đường type 2 và béo phì. Tuy nhiên, từ góc độ công thức và sản xuất, các hoạt chất dược phẩm (APIs) này vẫn gặp phải hạn chế truyền thống của các thuốc peptit: chúng dễ bị phân hủy, không bền vững và khó hấp thu qua đường tiêu hóa.
Đó là lý do tại sao hầu hết các peptit GLP-1 vẫn được tiêm, mặc dù việc sử dụng đường uống có thể giảm đáng kể các rào cản cho bệnh nhân. Việc sử dụng đường uống thường cải thiện tính tiện lợi, tuân thủ điều trị và sự sẵn sàng bắt đầu điều trị sớm hơn. – đặc biệt là trong các bệnh mãn tính.
Tuy nhiên, việc đưa peptide vào cơ thể qua đường uống vẫn là một trong những thách thức lớn nhất trong khoa học dược phẩm. Ngay cả các sản phẩm semaglutide đường uống đã được phê duyệt cũng có độ sinh khả dụng rất thấp, đòi hỏi liều lượng cao và các chiến lược bào chế cẩn thận.

Một trong những phương pháp kỹ thuật hứa hẹn nhất để vượt qua những hạn chế này là bao bọc liposome kết hợp với xử lý siêu âm cường độ cao. Liposome bảo vệ các hoạt chất peptide, cải thiện độ ổn định phân tán và có thể được thiết kế với kích thước nano phù hợp cho việc thâm nhập vào dịch nhầy và tương tác với ruột. Xử lý siêu âm cung cấp một phương pháp có thể mở rộng và tái tạo để sản xuất liposome với khối lượng phù hợp cho sản xuất công nghiệp.

Tại sao liposome là nền tảng mạnh mẽ cho các peptit GLP-1?

Liposome là các túi nhỏ được hình thành từ các lớp phospholipid kép, có thành phần tương tự như màng sinh học. Điều này khiến chúng có tính tương thích sinh học tự nhiên và rất phù hợp cho phát triển dược phẩm. Đối với các thuốc peptide, liposome là lựa chọn hấp dẫn vì chúng có thể bảo vệ vật lý hoạt chất (API) và cung cấp một cấu trúc công thức có thể điều chỉnh để tối ưu hóa hiệu suất giải phóng.
Trong bối cảnh của các peptit GLP-1, thách thức chính không chỉ là bảo vệ peptit khỏi axit và enzym, mà còn là đảm bảo sự hấp thu có ý nghĩa qua hàng rào ruột. Đây là một vấn đề phức tạp liên quan đến pH, phân hủy enzym, vận chuyển chất nhầy, độ thấm của biểu mô và các cơ chế vận chuyển.
Các nghiên cứu khoa học ngày càng ủng hộ quan điểm cho rằng các chất vận chuyển dựa trên vesicle có thể cải thiện độ ổn định của peptide và tương tác với hệ thống tiêu hóa.

Tại sao Semaglutide đặc biệt phù hợp cho quá trình bao bọc liposome?

Semaglutide không chỉ là một peptit. – Đây là một peptit có cấu trúc lipid được tích hợp sẵn. Đây là lý do chính khiến nó có hành vi khác biệt so với nhiều peptit API khác trong hệ thống lipid.
Các peptit GLP-1 như semaglutide và tirzepatide được vận chuyển vào vesicle thông qua quá trình chèn đuôi lipid vào màng vesicle.
Từ góc độ kỹ thuật, điều này rất quan trọng vì nó cho thấy semaglutide có cấu trúc tương thích với màng lipid, nghĩa là có thể đạt được sự gắn kết ổn định và tải lượng có ý nghĩa mà không cần sửa đổi hóa học quá mức.
Cùng một logic này cũng áp dụng cho các API peptide lipid hóa khác và các phức hợp peptide-thuốc.

Thực tế sản xuất: Liposome phải có khả năng tái tạo và mở rộng quy mô.

Việc bao bọc bằng liposome không khó trong phòng thí nghiệm. Thách thức thực sự bắt đầu khi một công thức phải được sản xuất một cách có thể tái tạo ở quy mô lớn.
 
Sản xuất liposome công nghiệp phải kiểm soát:

• Phân bố kích thước liposome
• đa phân tán
• Hiệu quả đóng gói
• ổn định phân tán
• Độ tái hiện giữa các mẻ
• Tính tương thích trong quá trình xử lý vô trùng
• Xác nhận quy trình và lập hồ sơ

Nhiều phương pháp liposome thông dụng (khuấy trộn, ngâm nước đơn giản, ép tay) có thể cho kết quả tốt trong phòng thí nghiệm – nhưng chúng không hiệu quả khi áp dụng cho quy mô thử nghiệm hoặc sản xuất.
Đây chính là nơi công nghệ xử lý siêu âm trở thành công nghệ then chốt.

Sự hình thành liposome thông qua phương pháp bay hơi ngược bằng cách sử dụng Sonication

Quá trình bao bọc liposome bằng sóng siêu âm: Nguyên lý cơ bản

Siêu âm cường độ cao truyền năng lượng cơ học vào chất lỏng thông qua hiện tượng cavitation âm thanh. Cavitation là quá trình hình thành và sụp đổ của các bong bóng vi mô, tạo ra lực cắt cục bộ và hiệu ứng trộn vi mô.

Trong các dung dịch lipid, các lực này:

• Tạo ra các vi nhũ tương để khởi động quá trình hình thành liposome.
• Phân hủy các tập hợp lipid lớn
• Giảm cấu trúc đa lớp
• Tạo ra các vesicle nhỏ hơn và đồng đều hơn.
• Cải thiện quá trình đồng nhất hóa
• Tăng độ tái hiện của hỗn hợp cuối cùng.

Xử lý siêu âm do đó được sử dụng rộng rãi trong sản xuất vật liệu nano, tạo nhũ tương và phân tán – và nó đặc biệt phù hợp cho việc điều chỉnh kích thước nano của liposome.
Đối với liposome peptide GLP-1, siêu âm có thể được sử dụng để tạo ra liposome trực tiếp trong quá trình hydrat hóa và phân tán, hoặc như một bước xử lý sau để tinh chỉnh kích thước vesicle và cải thiện độ đồng nhất.

Tại sao siêu âm đặc biệt quan trọng trong sản xuất liposome dược phẩm

Lý do quan trọng nhất khiến siêu âm được sử dụng trong công nghiệp là vì nó có thể được điều chỉnh bằng cách kiểm soát một thông số quá trình có thể đo lường được: năng lượng trên đơn vị thể tích.
Thay vì mở rộng theo “Trộn nhiều hơn” hoặc “thời gian xử lý lâu hơn,” Hệ thống siêu âm cho phép quy trình được mở rộng quy mô bằng cách:

• Tăng công suất siêu âm
• Tăng lưu lượng
• Giữ nguyên lượng năng lượng đầu vào trên mỗi mL.
• Sử dụng các phản ứng viên dòng chảy liên tục
• Đánh số song song

Điều này khiến quy trình này có thể áp dụng linh hoạt từ R.&Từ giai đoạn phát triển đến sản xuất.
Trên thực tế, điều này có nghĩa là quy trình liposome được phát triển trên hệ thống nhỏ có thể được chuyển sang các hệ thống lớn hơn mà vẫn duy trì các điều kiện quy trình tương đương, chính xác là điều mà ngành sản xuất dược phẩm yêu cầu.

Tác động đối với các peptit GLP-1: Hướng tới cải thiện sinh khả dụng đường uống

Đường uống là mục tiêu lâu dài cho nhiều công thức peptide GLP-1. Lý do rất đơn giản: nếu sinh khả dụng đường uống được cải thiện, toàn bộ liệu pháp sẽ trở nên dễ dàng hơn cho bệnh nhân.
Vật liệu bạn đã tải lên cho thấy hạn chế hiện tại: việc sử dụng semaglutide đường uống là khả thi, nhưng sinh khả dụng vẫn còn thấp (dưới 1%).

Việc bao bọc bằng liposome không đảm bảo độ sinh khả dụng cao khi uống, nhưng nó giải quyết đồng thời nhiều nút thắt quan trọng:

1. Nó có thể bảo vệ peptide khỏi quá trình phân hủy một cách vật lý.
2. Nó có thể tạo ra các vật mang ở cấp độ nano với các tính chất được điều chỉnh để thâm nhập vào chất nhầy.
3. Nó có thể được chức năng hóa bằng các ligan bề mặt để hỗ trợ các cơ chế vận chuyển tích cực.
4. Nó có thể cải thiện tính nhất quán và khả năng tái tạo của dạng API được cung cấp.

Đối với semaglutide cụ thể, sự liên kết với màng thông qua đuôi lipid cung cấp một cơ chế bổ sung có thể giúp ổn định peptit trong hệ thống lipid.

Công nghệ siêu âm cho phép sản xuất liposome liên tục trong quy mô công nghiệp.

Trong sản xuất công nghiệp, quy trình liên tục thường được ưa chuộng vì nó cải thiện:

• Sản lượng
• Khả năng tái tạo
• Kiểm soát quy trình
• Tích hợp vào quy trình sản xuất vô trùng

Hệ thống dòng chảy siêu âm là lựa chọn lý tưởng cho mục đích này. Hỗn hợp liposome được bơm qua buồng dòng chảy có áp suất, nơi sóng siêu âm được áp dụng trong điều kiện được kiểm soát. Nhiệt độ, áp suất và thời gian lưu có thể được điều chỉnh, điều này đặc biệt quan trọng đối với các công thức peptide.
Điều này cho phép các quy trình thu nhỏ kích thước nano và bao bọc có khả năng mở rộng, đáp ứng các yêu cầu GMP một cách sát sao hơn so với nhiều phương pháp chỉ thực hiện trong phòng thí nghiệm.

Hielscher Ultrasonics: Hệ thống từ phòng thí nghiệm đến công nghiệp cho quá trình bao bọc liposome

Hielscher Ultrasonics cung cấp các hệ thống siêu âm phù hợp với quy trình phát triển thực tế của các công thức peptide liposomal.
Ở quy mô phòng thí nghiệm, UP400St được sử dụng rộng rãi cho việc sàng lọc công thức, phát triển quy trình và chuẩn bị liposome ở quy mô pha trộn.
Ở quy mô sản xuất, các thiết bị UIP2000hdT và UIP4000hdT được thiết kế để hoạt động trong các chu kỳ làm việc công nghiệp và có thể tích hợp với các tế bào siêu âm dòng chảy liên tục để xử lý liên tục.

Sự kết hợp này đặc biệt phù hợp cho sản xuất liposome dược phẩm vì nó hỗ trợ:

• Khả năng tái tạo của quy trình
• Khả năng mở rộng tuyến tính
• Sản xuất liên tục
• Xử lý siêu âm công suất cao trong điều kiện được kiểm soát

Bảng dưới đây cung cấp cho bạn một dấu hiệu về khả năng xử lý gần đúng của ultrasonicators của chúng tôi:

Thiết kế, sản xuất và tư vấn – Chất lượng Sản xuất tại Đức

Hielscher ultrasonicators nổi tiếng với chất lượng cao nhất và tiêu chuẩn thiết kế của họ. Mạnh mẽ và hoạt động dễ dàng cho phép tích hợp trơn tru của ultrasonicators của chúng tôi vào các cơ sở công nghiệp. Điều kiện khắc nghiệt và môi trường đòi hỏi dễ dàng được xử lý bởi Hielscher ultrasonicators.

Hielscher Ultrasonics là một công ty được chứng nhận ISO và đặc biệt nhấn mạnh vào ultrasonicators hiệu suất cao có công nghệ tiên tiến và thân thiện với người dùng. Tất nhiên, Hielscher ultrasonicators là CE tuân thủ và đáp ứng các yêu cầu của UL, CSA và RoHs.