Semaglutide dạng liposome có thể là bước tiến lớn tiếp theo trong việc đưa thuốc GLP-1 vào cơ thể

Các peptide GLP-1 như semaglutide đã trở thành một trong những liệu pháp peptide có ảnh hưởng lớn nhất trong thập kỷ qua, được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng để điều trị đái tháo đường típ 2 và béo phì. Tuy nhiên, bất chấp thành công trên lâm sàng, những thách thức trong bào chế và sản xuất semaglutide vẫn mang tính đại diện cho thuốc peptide nói chung: cấu trúc của chúng dễ bị tổn hại, khó bảo vệ khỏi sự phân hủy và đặc biệt khó đưa vào cơ thể qua các đường không xâm lấn. Những hạn chế này là một lý do chính khiến phần lớn các chất chủ vận thụ thể GLP-1 vẫn phải dùng qua đường tiêm, ngay cả khi nhu cầu đưa thuốc qua đường uống hoặc theo cách thuận tiện cho người bệnh tiếp tục gia tăng.

Những hạn chế của các công thức GLP-1 đường uống hiện nay

Việc phát triển các peptide GLP-1 đường uống đã chứng minh rằng đưa thuốc qua đường uống là khả thi về mặt kỹ thuật, nhưng cũng bộc lộ những hạn chế cốt lõi của các chiến lược hiện có. Ngay cả trong một sản phẩm đã được phê duyệt, semaglutide đường uống vẫn có sinh khả dụng rất thấp, thường dưới 1%, đòi hỏi phải dùng liều cao hơn và góp phần làm tăng chi phí, mức độ biến thiên và độ phức tạp của công thức bào chế. Những hạn chế này đã làm gia tăng sự quan tâm đến các hệ dựa trên chất mang có thể bảo vệ thuốc peptide và có khả năng cải thiện sự hấp thu mà không phụ thuộc hoàn toàn vào các chất hóa học tăng cường tính thấm.

Xử lý bằng siêu âm cho phép sản xuất liposome mang semaglutide với khả năng mở rộng quy mô thông qua việc kiểm soát kích thước túi, độ đồng đều và quá trình bao gói peptide – hỗ trợ các công nghệ đưa thuốc GLP-1 thế hệ tiếp theo qua đường uống.

Liposome là một nền tảng đưa thuốc đã phát triển hoàn thiện về mặt kỹ thuật

Trong số các hệ đưa thuốc đang được nghiên cứu, phương pháp bao gói trong liposome nổi bật nhờ mức độ hoàn thiện về kỹ thuật và tính phù hợp trong dược phẩm. Liposome gồm các lớp kép phospholipid rất giống màng sinh học và đã có lịch sử sử dụng lâu dài trên lâm sàng trong ung thư học và điều trị bệnh truyền nhiễm. Tính phù hợp của liposome đối với các liệu pháp peptide nằm ở khả năng bảo vệ vật lý các hoạt chất dược phẩm (API) nhạy cảm, đồng thời cho phép điều chỉnh kích thước, thành phần và đặc tính bề mặt. Tuy nhiên, hiệu quả của liposome phụ thuộc rất nhiều vào phân bố kích thước, cấu trúc lớp kép, chiến lược nạp hoạt chất và khả năng tái lập trong sản xuất – những yếu tố chủ yếu do công nghệ quy trình chi phối, thay vì chỉ do thành phần công thức bào chế.

Vì sao xử lý bằng siêu âm giữ vai trò trung tâm trong sản xuất liposome

Xử lý bằng siêu âm giải quyết một số thách thức cốt lõi liên quan đến sản xuất liposome. Siêu âm cường độ cao tạo ra hiện tượng xâm thực âm trong chất lỏng, sinh ra các lực cắt cục bộ và hiệu ứng trộn vi mô có thể phá vỡ các khối kết tụ lipid và chuyển các cấu trúc đa lớp thành những túi nhỏ hơn, đồng đều hơn. Trong sản xuất liposome, siêu âm có thể được áp dụng trong quá trình hình thành túi hoặc ở bước xử lý sau đó để chuẩn hóa kích thước hạt và chất lượng phân tán. Vai trò kép này khiến siêu âm đặc biệt có giá trị trong việc kiểm soát các thuộc tính chất lượng trọng yếu của hệ liposome.

Tính tương thích về cấu trúc của semaglutide với các lớp kép lipid

Các peptide GLP-1 như semaglutide hoặc tirzepatide đặc biệt phù hợp với các chất mang nền lipid vì chúng không phải là những peptide mạch thẳng đơn giản. Phân tử này chứa một đuôi lipid đã được biến đổi hóa học, giúp thúc đẩy tương tác với màng lipid. Các nghiên cứu thực nghiệm sử dụng hệ túi đã cho thấy semaglutide và các peptide liên quan có thể liên kết với màng túi thông qua sự chèn đuôi lipid này vào màng. Mặc dù những phát hiện này thu được từ các túi ngoại bào có nguồn gốc từ sữa thay vì liposome tổng hợp, cơ chế nền tảng có thể được áp dụng trực tiếp cho liposome tổng hợp. Các peptide được gắn lipid có ái lực vốn có với các lớp kép phospholipid, nhờ đó có thể cải thiện hiệu suất nạp hoạt chất và độ ổn định của công thức bào chế mà không cần liên hợp hóa học phức tạp.

Điều kiện quy trình quyết định hiệu suất bao gói

Một nhận định quan trọng từ các nghiên cứu gần đây sử dụng hệ túi là hiệu suất bao gói phụ thuộc rất nhiều vào phương pháp nạp và xử lý. Điều này có ý nghĩa quan trọng đối với việc phát triển dược phẩm: sự thành công hay thất bại của một công thức liposome chứa peptide thường ít phụ thuộc vào việc lựa chọn lipid mà phụ thuộc nhiều hơn vào cách các túi được tạo ra và xử lý. Xử lý bằng siêu âm cung cấp một phương thức có thể kiểm soát và tái lập để tác động đến các thông số này, khiến phương pháp này đặc biệt hấp dẫn đối với việc phát triển công thức một cách có hệ thống.

Khả năng mở rộng quy mô là một ưu điểm then chốt của xử lý bằng siêu âm

Từ góc độ sản xuất, một trong những ưu điểm đáng kể nhất của siêu âm là khả năng mở rộng quy mô. Khác với nhiều kỹ thuật sản xuất hạt nano phụ thuộc vào các điều kiện xử lý theo mẻ đặc thù cho từng cấu hình hình học, xử lý bằng siêu âm có thể được mở rộng quy mô bằng cách kiểm soát năng lượng đầu vào trên một đơn vị thể tích. Điều này cho phép chuyển các quy trình được phát triển ở quy mô phòng thí nghiệm sang các hệ thống thí điểm và công nghiệp với mức độ tương đồng cao. Đối với các nhà sản xuất dược phẩm, đặc tính này hỗ trợ khả năng tái lập, thẩm định và chuyển giao công nghệ hiệu quả giữa các giai đoạn phát triển.

Xử lý bằng siêu âm theo dòng chảy liên tục cho sản xuất công nghiệp

Cách triển khai xử lý liposome bằng siêu âm phù hợp nhất với công nghiệp là vận hành theo dòng chảy liên tục. Trong các buồng xử lý siêu âm dòng chảy, hệ phân tán liposome đi qua một thể tích xác định của thiết bị phản ứng trong khi siêu âm được áp dụng dưới các điều kiện áp suất, biên độ và nhiệt độ được kiểm soát. Cấu hình này cho phép kiểm soát chính xác thời gian lưu và mức năng lượng mà hệ tiếp nhận. Đối với liposome chứa peptide, khi độ nhạy với nhiệt và tính toàn vẹn cấu trúc là những yếu tố then chốt, việc kiểm soát như vậy là thiết yếu để duy trì chất lượng sản phẩm khi mở rộng quy mô.

Ý nghĩa đối với các liệu pháp GLP-1 và peptide thế hệ tiếp theo

Khi các liệu pháp GLP-1 phát triển theo hướng sử dụng peptide chủ vận kép và đa chủ vận, độ phức tạp của công thức được dự kiến sẽ tăng lên. Đồng thời, nhu cầu của bệnh nhân đối với các đường đưa thuốc qua đường uống hoặc ít xâm lấn hơn tiếp tục gia tăng. Vì vậy, các nền tảng đưa thuốc dựa trên chất mang có khả năng mở rộng quy mô trở nên quan trọng về mặt chiến lược, không chỉ để cải thiện dược động học mà còn để bảo đảm rằng các thuốc peptide mới có thể được sản xuất một cách đáng tin cậy ở quy mô thương mại.
 

Tạo liposome bằng phương pháp bay hơi pha đảo có sử dụng siêu âm

Giải quyết rào cản cơ bản của việc đưa peptide qua đường uống

Đường tiêu hóa vốn là môi trường bất lợi đối với peptide, và sinh khả dụng thấp qua đường uống vẫn là một rào cản cơ bản ngay cả đối với các công thức tiên tiến. Bao gói trong liposome không loại bỏ thách thức này, nhưng cung cấp một cách tiếp cận kỹ thuật có cơ sở để giảm sự phân hủy và kiểm soát cách peptide tương tác với môi trường ruột. Khi kết hợp với các công nghệ xử lý có khả năng mở rộng quy mô như siêu âm, các hệ đưa thuốc dựa trên liposome tiến gần hơn đến tính khả thi trong công nghiệp thay vì chỉ giới hạn ở các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm.

Từ phát triển trong phòng thí nghiệm đến triển khai công nghiệp

Trong các quy trình phát triển thực tế, các hệ thống Hielscher Ultrasonics thường được sử dụng làm nền tảng tham chiếu cho việc xử lý liposome bằng siêu âm. Ở quy mô phòng thí nghiệm và phát triển công thức, các đầu dò siêu âm nhỏ gọn như UP200Ht và UP400St cho phép xử lý theo mẻ nhỏ có kiểm soát và tối ưu hóa phương pháp. Đối với sản xuất công nghiệp, các thiết bị siêu âm được trang bị thiết bị phản ứng dòng chảy hỗ trợ vận hành liên tục, mật độ công suất cao và mở rộng quy mô tuyến tính. Những đặc tính này phù hợp với các yêu cầu của môi trường sản xuất dược phẩm, bao gồm kiểm soát quy trình và khả năng tái lập.

Không chỉ semaglutide: Góc nhìn về nền tảng

Mặc dù semaglutide là một hợp chất mô hình có tính phù hợp cao, ý nghĩa của việc bao gói trong liposome bằng siêu âm còn vượt ra ngoài một hoạt chất dược phẩm (API) đơn lẻ. Cùng nguyên lý quy trình này cũng áp dụng cho các peptide gắn lipid khác, các liên hợp peptide và các chế phẩm sinh học mới nổi. Khi các liệu pháp peptide mở rộng sang các lĩnh vực bệnh chuyển hóa, ung thư học và miễn dịch học, các công nghệ bao gói có khả năng mở rộng quy mô có khả năng trở thành những yếu tố quyết định chiến lược đưa thuốc nào có thể tiến từ ý tưởng đến thực tế thương mại.

Sự chuyển dịch sang hệ đưa peptide được thiết kế dựa trên kỹ thuật quy trình

Semaglutide được bao gói trong liposome bằng siêu âm minh họa cho một sự chuyển dịch rộng hơn trong phát triển dược phẩm: từ các ý tưởng bào chế chủ yếu dựa trên cơ sở sinh học sang các hệ đưa thuốc dựa trên kỹ thuật quy trình và khả năng sản xuất. Trong một lĩnh vực mà nhiều công nghệ đưa peptide qua đường uống thất bại khi mở rộng quy mô, xử lý liposome bằng siêu âm mang lại một lộ trình tương đối trực tiếp và vững chắc về kỹ thuật từ phát triển trong phòng thí nghiệm đến sản xuất công nghiệp.