Формулације ноотропика и паметних лекова помоћу ултразвука
Паметни лекови и ноотропни суплементи користе се као „појачивачи когнитивних способности“ ради побољшања когнитивне функције, можданог капацитета, концентрације, памћења и креативности, повећања мотивације и менталне енергије, као и подршке здрављу мозга. Да би се подстакао транспорт биоактивних једињења, као што су ноотропици, паметни лекови и супстанце које повећавају енергију, кроз крвно-мождану баријеру (BBB), молекули треба да буду у унапређеном нанооблику. Познато је да нанолипозоми, мицеле, чврсте липидне наночестице, наноструктурисани наноносачи и наноемулзије припремљени ултразвуком повећавају биорасположивост биоактивних молекула, витамина и фитохемикалија.
Ноотропици или паметни лекови су молекули који стимулишу мозак и тело – такозвани појачивачи когнитивних способности – и могу се разврстати у следеће категорије: рацетами, стимуланси, адаптогени, холинергици, серотонергици, допаминергици, паметни лекови који делују на метаболичке функције и друге категорије.
Занимају вас ове различите категорије ноотропика? Кликните овде да бисте прочитали више о ноотропицима и њиховој категоризацији!
Шта су липозоми и наноносачи на бази липида?
Липозоми и наноносачи на бази липида, као што су наноемулзије, наносуспензије, чврсте липидне наночестице (SLNs) и наноструктурисани липидни носачи (NLCs), познати су као високоефикасни системи за пренос лекова, који достављају биоактивне молекуле и хранљиве материје на циљно место у ћелији и тиме обезбеђују супериорну биорасположивост и стопе апсорпције.
Липозоми
Липозоми се могу сврстати у посебан облик наноструктурисаних липидних наноносача. Липозоми су сферне везикуле са воденим језгром окруженим једним или више липидних двослојева. Пошто липозоми омогућавају инкапсулацију липофилних и хидрофилних молекула, широко су прихваћени као високоефикасан систем за доставу лекова. У својој самосклопљеној, самозатвореној структури, липозом може истовремено да инкапсулира више биоактивних једињења (тј. хранљивих материја или терапијских молекула). Његов фосфолипидни двослој штити заробљене биоактивне молекуле од хидролизе и оксидативне разградње. Пошто структура липозомског омотача показује значајну сличност са ћелијом сисара, липозоми могу да преносе биоактивна једињења у ћелије и на субћелијска места. Познате предности липозомских система за доставу обухватају заштиту од ензимске разградње, ниску токсичност, високу биокомпатибилност, биоразградивост и неимуногеност.
UP400St, ултразвучни хомогенизатор снаге 400 вати, за производњу нанолипозома.
Структурни састав липозома, ниозома, наноемулзија, чврстих липидних наночестица, наноструктурисаних липидних носача
слика: Poonia et al. 2016
Други липидни наноносачи
Липидни наноносачи или наноносачи на бази липида дефинишу се као системи нанометарских димензија за испоруку лекова / молекула, који користе липидне структуре за инкапсулацију биоактивних молекула ради постизања побољшане биорасположивости, веће стопе апсорпције, побољшане дугорочне стабилности и заштите од спољашњих фактора разградње (нпр. оксидације, хидролизе). Наноструктурирани липидни носачи обухватају чврсте липидне наночестице (SLN), наноструктуриране липидне носаче (NLC), нанолипозоме, мицеле, наноемулзије, наносуспензије и липидне наноцеви. Специфичан хемијски састав и одговарајуће физичкохемијске карактеристике дају сваком облику наноносача јединствене предности, које га чине погодним за одређене начине примене (нпр. орално, интравенски, интраназално, трансдермално итд.), комбинације молекула, капацитет инкапсулације или формулације са временски контролисаним ослобађањем.
Чврсте липидне наночестице (SLN) и наноструктурирани липидни носачи (NLC) дефинишу се као чврсте честице које се састоје од липидног матрикса у воденој фази, стабилизоване површински активним материјама.
Липозомални и други наноинкапсулирани суплементи (нпр. SLN, NLC) пружају супериорну биорасположивост, што значи да ћелије организма апсорбују и метаболишу веома висок проценат биоактивне супстанце (нпр. витамина, антиоксиданса, флавоноида итд.). Само се веома мали део губи јер се не апсорбује, већ га организам излучује. То чини нанолипозомалне формулације веома снажним, ефикасним и поуззданим, јер се готово сви биоактивни молекули испоручују циљним ћелијама.
Ултразвучна формулација стимулативних молекула са највишом биорасположивошћу
Ултразвучна наноемулзификација и наноинкапсулација чине ноотропне и психоактивне молекуле растворљивим у води, а тиме и високо апсорптивним и биорасположивим. Већа стопа апсорпције, као и повећана биорасположивост и биокомпатибилност, појачавају дејство биоактивне супстанце и могу јој омогућити да пређе крвно–мождану баријеру.
Ултразвучна припрема чврстих липидних наночестица
(Kumar et al. 2019)
Ултразвучна формулација ноотропика
- Липозоми
- Наноемулзије
- Мицеле
- Чврсте липидне наночестице (SLN)
- Наноструктурирани липидни носачи (NLC)
- Инклузиони комплекс (нпр. циклодекстрин)
- Ниозоми
Ултразвучни хомогенизатор UIP2000hdT (2kW) са шаржним реактором са непрекидним мешањем
Најпознатији ноотропици су супстанце из класе рацетама, као што су пирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам и фенилпирацетам. Многи рацетами су липофилни (=растворљиви у мастима). Ултразвучном обрадом рацетам растворљив у мастима инкапсулира се у нанотехнолошки унапређен облик, као што су наноемулзије, липозоми, чврсте липидне наночестице (SLN) и наноструктурирани липидни носачи (NLC). Ове нанотехнолошки унапређене формулације претварају рацетам који одбија воду и растворљив је у мастима у производ растворљив у води. Пошто је крвоток у људском организму заснован на води, нанотехнолошки унапређене формулације растворљиве у води пружају знатно већу биорасположивост.
Паметни лекови нанотехнолошки унапређени ултразвуком
Технологија ултразвучне инкапсулације и наноформулације омогућава припрему суплемената и терапеутских средстава високе биорасположивости. Биоактивни молекули којима користи ултразвучно формулисање у липозомални систем или други систем наноструктурираних липидних носача обухватају витамине, антиоксидансе, флавоноиде, биљне екстракте, минерале, аминокиселине и пептиде.
- Витамини и антиоксиданси, који се могу екстраховати из природног извора или синтетисати, обухватају витамин C, витамине групе B, глутатион, ресвератрол, CoQ10 (убихинон) итд.
- Молекули из лековитог и другог биља, као што су CBD, THC, CBG (канабис), катехини зеленог чаја (нпр. EGCG), никотин, кофеин, ашваганда, берберин, кратом итд.
- Екстракти гљива / печурака као што су астрагалус, лавља грива, ћурећи реп, чага, псилоцибин (магичне печурке) итд.
- Аминокиселине као што су креатин, глицин, 5-HTP (5-хидрокситриптофан), фенилаланин, L-теанин (аналог аминокиселине који се налази у чају), GABA (гама-аминобутерна киселина), таурин, N-ацетилцистеин (NAC), L-тирозин итд.
- Минерали као што су хелати магнезијума (нпр. магнезијум-треонат, магнезијум-оротат) могу се ултразвучно инкапсулирати у липозоме у облику наночестица.
- Хранљиве материје, пептиди и други молекули као што су alpha-GPC, мелатонин, холин (холин-битартрат, холин-хлорид), (рацемски) кетамин, омега-3 масне киселине (EPA, DHA), α-липоинска киселина (ALA), селегилин (L-депренил), центрофеноксин, окситоцин, метиленско плаво итд.
Липозомална формулација биоактивних молекула и хранљивих материја унапређена нанотехнологијом пружа супериорну биорасположивост и може омогућити циљаним супстанцама да прођу кроз крвно-мождану баријеру. Инкапсулација штити биоактивне молекуле од хидролизе изазване киселином у желуцу и ензимске разградње дуж целог гастроинтестиналног тракта, тако да се висок проценат хранљиве материје преноси неоштећен до циљаног места у ћелијама.
Екскурс: Ултразвучна екстракција фитохемикалија
Соникација је супериорна технологија за ослобађање биоактивних молекула из биљака, гљива и бактерија. Ултразвучна екстракција је нетермичка метода чији се принцип рада заснива на акустичној кавитацији. Акустична / ултразвучна кавитација ствара механичко смицање и турбуленције, који перфорирају и разарају ћелијске зидове и мембране и подстичу пренос масе. Тиме соникација ослобађа биоактивне супстанце из унутрашњости ћелија и преноси их у растварач (нпр. воду, етанол, глицерин, биљно уље итд.).
Сазнајте више о ултразвучној екстракцији биоактивних молекула из биљних сировина!
Ултразвучни уређаји високих перформанси за ноотропне формулације
Системи компаније Hielscher Ultrasonics су поуздане машине које се користе у фармацеутској производњи и производњи суплемената за формулисање висококвалитетних ноотропика и паметних лекова, од наноемулзија до липозома, наноструктурираних липидних носача, чврстих липидних наночестица и инклузионих комплекса, који садрже витамине, антиоксидансе, флавоноиде, пептиде, полифеноле и друга биоактивна једињења и обезбеђују највишу биорасположивост, велику стабилност и функционалност. Да би задовољио захтеве својих купаца, Hielscher испоручује ултразвучне уређаје од компактног ручног лабораторијског хомогенизатора и стоних ултразвучних уређаја до потпуно индустријских ултразвучних система за производњу великих количина формулација ноотропика и паметних лекова. Ултразвучни поступци формулисања могу се спроводити шаржно или као континуални процес у линији, уз употребу ултразвучног проточног реактора. Доступан је широк избор ултразвучних сонотрода (сонди) и реакторских посуда како би се обезбедила оптимална конфигурација за вашу производњу липозома. Робусност ултразвучне опреме компаније Hielscher омогућава рад 24/7 под великим оптерећењем у захтевним окружењима и обезбеђује дуг радни век ултразвучних уређаја.
Прецизна контрола свих важних процесних параметара, као што су амплитуда, притисак, температура и време соникације, чини ултразвучни процес поузданим и поновљивим. Hielscher Ultrasonics препознаје значај стално високог квалитета производа и подржава произвођаче суплемената и терапеутских средстава у примени стандардизације процеса и GMP (добре произвођачке праксе) помоћу интелигентног софтвера и аутоматског бележења података. Наши дигитални ултразвучни хомогенизатори аутоматски бележе све параметре ултразвучног процеса на уграђену SD картицу. Дигитални екрани осетљиви на додир и даљинско управљање преко прегледача омогућавају непрекидно праћење процеса и прецизно подешавање процесних параметара кад год је то потребно. То знатно олакшава праћење процеса и контролу квалитета.
Табела у наставку даје оквирни приказ капацитета обраде наших ултразвучних уређаја:
| Запремина шарже | Проток | Препоручени уређаји |
|---|---|---|
| 1 до 500mL | 10 до 200mL/min | UP100H |
| 10 до 2000mL | 20 до 400mL/min | UP200Ht, UP400St |
| 0,1 до 20L | 0,2 до 4L/min | UIP2000hdT |
| 10 до 100L | 2 до 10L/min | UIP4000hdT |
| n.a. | 10 до 100L/min | UIP16000 |
| n.a. | већи | група уређаја UIP16000 |
Контактирајте нас! / Питајте нас!
Ултразвучни хомогенизатори велике снаге од лабораторијских до пилотских и индустријских размера.
Литература / Референце
- Zahra Hadian, Mohammad Ali Sahari, Hamid Reza Moghimi; Mohsen Barzegar (2014): Formulation, Characterization and Optimization of Liposomes Containing Eicosapentaenoic and Docosahexaenoic Acids; A Methodology Approach. Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2014), 13 (2): 393-404.
- Neelam Poonia; Rajeev Kharb; Viney Lather; Deepti Pandita (2016): Nanostructured lipid carriers – versatile oral delivery vehicle. Future Sci. OA (2016) 2(3), FSO135.
- Weiwei Gao, Che-Ming J. Hu, Ronnie H. Fang, Liangfang Zhang (2013): Liposome-like Nanostructures for Drug Delivery. J Mater Chem B Mater Biol Med. 2013 Dec 28; 1(48).
- Liangfang Zhang; Steve Granick (2006): How to Stabilize Phospholipid Liposomes (Using Nanoparticles). Nano Letters. 2006 April, 6(4):694-8.
- Vassiliki Exarchou; Nikolaos Nenadis; Maria Tsimidou; Dimitrios Boskou (2002): Antioxidant Activities and Phenolic Composition of Extracts from Greek Oregano, Greek Sage, and Summer Savory. Journal of Agricultural and Food Chemistry 50(19). Oct. 2002. 5294-9.
- Joanna Kopecka, Giuseppina Salzano, PharmDa, Ivana Campia, Sara Lusa, Dario Ghigo, Giuseppe De Rosa, Chiara Riganti (2013): Insights in the chemical components of liposomes responsible for P-glycoprotein inhibition. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2013.
- Khushwinder Kaur, Shivani Uppal, Ravneet Kaur, Jyoti Agarwal and Surinder Kumar Mehta (2015): Energy efficient, facile and cost effective methodology for formation of an inclusion complex of resveratrol with hp-β-CD. New J. Chem., 2015, 39, 8855.
Чињенице које вреди знати
Ноотропици и паметни лекови
Термин „ноотропик“ потиче од старогрчких речи νόος (nóos), која означава „ум“, и τροπή (tropḗ), која значи „окретање“. Ноотропици, познати и као паметни лекови, јесу супстанце које „окрећу ум“, тј. биоактивне супстанце које утичу на мозак побољшавајући когнитивне функције, нарочито интелигенцију, извршне функције, памћење, креативност, будност и мотивацију. Користе се као средства за побољшање когнитивних функција или као допинг за мозак. Међу популарним ноотропицима су рацетами. Први синтетисани облик рацетама добијен је из GABA и познат је као пирацетам, који се сматра нетоксичним и дугорочно испитиваним. Анирацетам, оксирацетам, прамирацетам и фенилпирацетам структурно су слични пирацетаму, али имају снажније стимулативно дејство. Новији облици рацетама, као што су колурацетам, фасорацетам, нефирацетам или ноопепт, немају структурних сличности са пирацетамом.
Неки ноотропици могу имати и психоделична или психоактивна/психотропна дејства и утицати на менталне процесе, нпр. перцепцију, свест, когницију, способност реаговања, расположење и емоције.
Рацетами
Рацетами су познати као првобитна врста паметних лекова, при чему је пирацетам први синтетисани рацетам и познат је као први ноотропик уопште. Пирацетам је молекул из групе рацетама са хемијским називом 2-оксо-1-пиролидин ацетамид. Он је дериват неуротрансмитера GABA (гама-аминобутерне киселине). Пирацетам је молекул лека са пиролидонским језгром, који се често прописује пацијентима са симптомима Алцхајмерове болести или преддеменције. Међутим, пирацетам и друге рацетаме користе и здраве одрасле особе ради појачавања хемијског синаптичког преноса између можданих ћелија. Рацетами тиме могу повећати општи IQ, побољшати функције памћења и учења, менталну јасноћу и мотивацију. Други молекули из класе рацетама су, на пример, прамирацетам, оксирацетам и анирацетам.
Пошто рацетами у САД или многим другим земљама света спадају у категорију супстанци које нису под посебном контролом, могу се купити као суплементи у слободној продаји (OTC), без рецепта. Рацетами се сматрају нетоксичним, а уобичајена нежељена дејства укључују главобоље, које настају услед тога што рацетами исцрпљују холин у мозгу. Зато корисници често комбинују своју дозу рацетама са суплементом холина (нпр. холин-битартратом. Предозирање рацетамима углавном има само блага нежељена дејства, слична онима која се јављају при прекомерном уносу кофеина.
Стимуланси
Стимулативне супстанце као што су кофеин и никотин јесу паметни лекови широко распрострањени међу светским становништвом. Кофеин и никотин су легални психостимуланси, док је употреба амфетамина, поткласе стимуланса, незаконита. Класа стимуланса обухвата готово сваки молекул који подстиче општу будност и пажњу, смањује осећај умора и поспаности и истовремено побољшава функцију мозга и повећава коефицијент интелигенције (IQ). Модафинил, лек против нарколепсије, један је од најпознатијих лекова које здраве особе користе као „средство за побољшање когнитивних функција ван одобрених индикација“ ради побољшања когнитивних функција. Још један лек који се користи ван одобрених индикација јесте метилфенидат, лек који се примењује за лечење поремећаја пажње са хиперактивношћу (ADHD), а који здраве особе користе као средство за побољшање когнитивних функција.
Кликните овде да бисте сазнали више о ултразвучној екстракцији кофеина и никотина!
Адаптогени
Адаптогене супстанце су фитохемијска једињења, тј. молекули биљног порекла, који се примењују ради јачања одговора организма и имунског система на стресне ситуације. Адаптогени се могу описати као једињења која „изазивају стрес“ и подстичу организам да се прилагоди како би одржао или поново успоставио хомеостазу (равнотежу између метаболичких процеса у организму). Главни пут адаптогеног деловања утиче на осовину хипоталамус–хипофиза–надбубрежна жлезда (HPA осовина) као одговор на стимулацију спољашњим стресом. Готово сви адаптогени спадају у класу лекова који нису под посебном контролом и могу се купити као суплементи без рецепта (OTC). Најпопуларнији и широко коришћени адаптогени су, на пример, женшен, гингерол (ђумбир), ашваганда, eleutherococcus senticosus (сибирски женшен), rhodiola rosea (арктички корен), schisandra chinensis, кава кава, пасифлора, кантарион и scutellaria baicalensis (кинеска капица).
Да ли је канабис адаптоген? Канабис је последњих година привукао велику пажњу, углавном због својих једињења канабидиола (CBD) и канабигерола (CBG), која имају противупално и опуштајуће дејство. Иако су канабиноиди нетоксична једињења биљног порекла и имају доказано дејство у смањењу стреса у организму, канабис и канабиноиди нису званично класификовани као адаптогене супстанце. Међутим, пошто CBD, CBG и прави адаптогени показују сличности у функцији и дејству, често се користе у комбинацији како би се појачала ефикасност и канабиноида и адаптогена.
Иако адаптогени имају дејства која унапређују здравље и смањују стрес, сами по себи показују само мале ефекте као средства за побољшање когнитивних функција. Побољшање когнитивних функција помоћу адаптогена постиже се углавном уравнотежавањем одговора организма на стрес, отпорности и општег здравља, а не непосредним покретањем раста нових можданих ћелија или неуронских веза.
Кликните овде да сазнате више о ултразвучној екстракцији адаптогена из биљног материјала!
Холинергичке супстанце
Холинергичке супстанце су хемијска једињења која опонашају дејство ацетилхолина и/или бутирилхолина. Паметни лекови на бази холина узимају се због свог дејства на памћење, пажњу и регулацију расположења. Ацетилхолин је један од главних неуротрансмитера у мозгу. Такође је неопходна компонента за правилно функционисање периферног нервног система. Холин се може узимати као суплемент, али је присутан и у храни, нпр. жуманца и соја су нарочито богати холином.
Сулбутиамин (који је комерцијално доступан као лек без рецепта (OTC) под заштићеним називом Arcalion) синтетички је дериват тиамина (витамина B1), који пролази кроз крвно-мождану баријеру и може да повећа ниво тиамина у мозгу. Познат по томе што побољшава памћење и помаже у савладавању слабости и умора, уз истовремено смањење психобихевиоралне инхибиције, сулбутиамин користе и спортисти. Сулбутиамин се класификује као холинергички паметни лек јер ова супстанца делује као холинергички регулатор у хипокампусу. При примени у терапијским дозама нису уочена озбиљна нежељена дејства.
Серотонергичке супстанце
Серотонин, или 5-хидрокситриптамин (5-HT), моноамински је неуротрансмитер који доприноси расположењу (осећају благостања, среће) и контролише га, а модулира и сан, апетит, когницију, учење, памћење, систем награђивања и бројне физиолошке процесе, као што су повраћање и вазоконстрикција. Серотонин се производи у организму услед излагања сунчевој светлости. Природна серотонергичка једињења (која подстичу стварање или ослобађање серотонина), као што је L-триптофан, присутна су и у прехрамбеним изворима.
Допаминергичке супстанце
Допаминергичке супстанце су супстанце за побољшање когнитивних способности које утичу на ниво допамина у мозгу. Допамин је хормон и неуротрансмитер који има неколико важних улога у мозгу и телу. На пример, допамински пут је одговоран за пријатна осећања и биохемијску сигнализацију позитивне повратне спреге у вези са пријатним искуствима као што су укусна храна, секс, позитивна друштвена интеракција итд.
Допамин је доступан као лек, између осталог, под трговачким називима Intropin, Dopastat и Revimine, који се углавном користе као стимулативни лекови у лечењу изразито ниског крвног притиска, успореног срчаног ритма и срчаног застоја.
Допаминергички лекови за побољшање когнитивних способности су средства за повећање нивоа допамина која се користе за превазилажење ниског нивоа допамина, који је углавном повезан са ниским нивоом енергије, недостатком мотивације, анхедонијом (немогућношћу осећања задовољства), апатијом, депресијом, зависничким понашањем, слабим памћењем и смањеном успешношћу учења. Уобичајени допаминергички лекови за побољшање когнитивних способности су L-тирозин, јохимбин и селегилин (инхибитор МАО). Средства за повећање нивоа допамина подстичу пажњу и будност тако што повећавају ефикасност допамина у мозгу или инхибирају ензиме који разграђују допамин.
Друге категорије лекова за побољшање когнитивних способности, средстава за побољшање когнитивних функција и ноотропика обухватају глицинергичке, аденозинергичке, адренергичке, канабиноидергичке, GABA-ергичке, хистаминергичке, мелатонергичке, моноаминергичке и опиоидергичке супстанце.
Групу „-ергичких“ ноотропика чине супстанце које модулишу одређени систем у телу и мозгу. Назив тог система садржан је у првом делу термина. На пример, глицинергичке супстанце директно модулишу глицински систем у телу и мозгу, аденозинергичке супстанце директно модулишу аденозински систем у телу и мозгу, допаминергичке супстанце делују на допамински систем и тако даље.
Инклузиони комплекси
Инклузионо једињење је комплекс у којем једна хемијска супстанца – такозвани „домаћин“ – има шупљину у коју је укључен други молекул – такозвани „гост“.
Циклодекстрини су најчешће коришћена једињења домаћини, јер могу да формирају инклузионе комплексе са широким спектром чврстих, течних и гасовитих једињења. Једињења гости обухватају распон од поларних реагенаса као што су киселине, амини и мали јони (нпр. ClO4- , SCN-, халогени анјони) до изразито неполарних алифатичних и ароматичних угљоводоника и племенитих гасова. Инклузиони комплекси могу се синтетисати у раствору или у кристалном стању. Ултразвучно формирање инклузионих комплекса на бази циклодекстрина веома је поуздана и ефикасна метода за производњу инклузионих комплекса са уграђеним супстанцама, који нуде високу стабилност и повећану биорасположивост. Вода се обично користи као растварач, мада се као алтернативни растварачи могу користити диметил-сулфоксид и диметилформамид.
Поред укључивања фармацеутских / нутрацеутских једињења, циклодекстрин се користи и као једињење домаћин за мирисне молекуле ради постизања веће стабилности и спорог ослобађања.
Прочитајте више о инклузионим комплексима произведеним ултразвуком!