Ултразвучна формулација наноструктурираних носача липида

Наноструктурирани липидни носачи (НЛЦ) су напредни облик система за испоруку лекова нано величине који садржи липидно језгро и љуску растворљиву у води. НЛЦ имају високу стабилност, штите активне биомолекуле од деградације и нуде продужено ослобађање лека. Ултразвук је поуздана, ефикасна и једноставна техника за производњу напуњених наноструктурираних носача липида.

Ултразвучна припрема наноструктурираних липидних носача

Наноструктурни липидни носачи (НЛЦ) садрже чврсти липид, течни липид и сурфактант у воденом медијуму, што им даје добре карактеристике растворљивости и биодоступности. НЛЦ се широко користе за формулисање стабилних система носача лекова са високом биодоступношћу и продуженим ослобађањем лека. НЛЦ имају широк спектар примена у распону од оралне до парентералне примене укључујући локалну/трансдермалну, офталмичку (окуларну) и плућну примену.
Ултразвучна дисперзија и емулзификација је поуздана и ефикасна техника за припрему наноструктурираних липидних носача напуњених активним једињењима. Ултразвучни НЛЦ препарат има главну предност у томе што не захтева органски растварач, велике количине сурфактанта или адитива. Ултразвучна НЛЦ формулација је релативно једноставна метода јер се топљиви липид додаје у раствор сурфактанта и затим обрађује соникацијом.

Примери протокола за ултразвучно напуњене наноструктурне липидне носаче

НЛЦ-ови напуњени дексаметазоном путем соникације
Нетоксични потенцијални офталмолошки НЛЦ систем је припремљен под ултразвуком, што је резултирало уском дистрибуцијом величине, високом ефикасношћу хватања дексаметазона и побољшаном пенетрацијом. НЛЦ системи су ултразвучно припремљени коришћењем а Хиелсцхер УП200С ултрасоникатор и Цомпритол 888 АТО, Миглиол 812Н и Цремопхор РХ60 као компоненте.
Чврсти липид, течни липид и сурфактант су растопљени коришћењем магнетне мешалице за загревање на 85ºЦ. Затим је дексаметазон додат у отопљену мешавину липида и диспергован. Чиста вода је загрејана на 85ºЦ и две фазе су соникиране (при 70% амплитуде током 10 минута) са Хиелсцхер УП200С ултразвучни хомогенизатор. НЛЦ систем је хлађен у леденом купатилу.
Ултразвучно припремљени НЛЦ показују уску дистрибуцију величине, високу ефикасност хватања ДКСМ-а и побољшану пенетрацију.
Истраживачи препоручују употребу ниске концентрације сурфактанта и ниске концентрације липида (нпр. 2,5% за сурфактант и 10% за укупне липиде) јер су тада критични параметри стабилности (З_аве, ЗП, ПДИ) и капацитет пуњења лека (ЕЕ%) су погодни док концентрација емулгатора може остати на ниским нивоима.
(уп. Кисс ет ал. 2019)

НЛЦ-ови напуњени ретинил палмитатом путем соникације
Ретиноид је широко коришћен састојак у дерматолошким терапијама бора. Ретинол и ретинил палмитат су два једињења из групе ретиноида која имају способност да индукују дебљину епидермиса и ефикасна су као средство против бора.
НЛЦ формулација је припремљена коришћењем ултразвучне методе. Формулација је садржала 7,2% цетил палмитата, 4,8% олеинске киселине, 10% Твеен 80, 10% глицерина и 2% ретинил палмитата. Предузети су следећи кораци да би се произвели НЛЦ напуњени ретинил палмитатом: Мешавина растопљених липида је помешана са сурфактантом, ко-сурфактантом, глицерином и дејонизованом водом на 60-70°Ц. Ова смеша је мешана миксером са високим смицањем на 9800 обртаја у минути 5 мин. Након што се предемулзија формира, ова пре-емулзија се одмах обрађује ултразвуком помоћу ултразвучног хомогенизатора типа сонде у трајању од 2 мин. Затим је добијени НЛЦ држан на собној температури 24 х. Емулзија је чувана на собној температури 24 х и мерена је величина наночестица. НЛЦ формула је показала величине честица у опсегу од 200-300 нм. добијени НЛЦ има бледо жути изглед, величину глобуле од 258±15,85 нм и индекс полидисперзности од 0,31±0,09. ТЕМ слика испод приказује ултразвучно припремљене НЛЦ-ове напуњене ретинил палмитатом.
(уп. Памуђи и др. 2015)

Зингибер зерумбет напуњени НЛЦ-ови преко Соницатион-а
Наноструктурирани липидни носачи састоје се од мешавине чврстог липида, течног липида и сурфактанта. То су одлични системи за испоруку лекова за давање биоактивних супстанци са слабом растворљивошћу у води и за значајно повећање њихове биорасположивости.
Следећи кораци су предузети да би се формулисали НЛЦ са Зингибер зерумбетом. 1% чврстог липида, тј. глицерил моностеарат и 4% течног липида, односно девичанског кокосовог уља, помешани су и растопљени на 50°Ц да би се добила хомогена, бистра липидна фаза. Након тога, 1% Зингибер зерумбет уља је додато липидној фази, док је температура континуирано одржавана на 10°Ц изнад температуре топљења глицерил моностеарата. За припрему водене фазе, дестилована вода, Твеен 80 и сојин лецитин су помешани заједно у исправном односу. Водена смеша је одмах додата у мешавину липида да би се формирала пре-емулзиона смеша. Пре-емулзија је затим хомогенизована коришћењем хомогенизатора са високим смицањем на 11.000 рпм током 1 мин. Након тога, пре-емулзија је соникирана коришћењем ултразвучног апарата типа сонде на 50% амплитуда током 20 минута. Коначно, НЛЦ дисперзија је охлађена у леденом воденом купатилу до собне температуре (25±1°Ц) да би се суспензија угасила. хладно купатило да спречи агрегацију честица. НЛЦ су чувани на 4°Ц.
Зингибер зерумбет напуњени НЛЦ-ови показују нанометарску величину од 80,47±1,33, стабилан индекс полидисперзности од 0,188±2,72 и зета потенцијални набој од -38,9±2,11. Ефикасност инкапсулације показује способност липидног носача да инкапсулира Зингибер зерумбет уље са више од 80% ефикасности.
(уп. Росли ет ал. 2015)

НЛЦ-ови напуњени Валсаратан-ом преко Соницатион-а
Валсаратан је блокатор рецептора ангиотензина ИИ који се користи у антихипертензивним лековима. Валсартан има ниску биорасположивост од прибл. 23% само због своје лоше растворљивости у води. Коришћење ултразвучне методе емулзификације топљења омогућило је припрему НЛЦ-а напуњених валсаратаном који карактерише значајно побољшана биорасположивост.
Једноставно, уљани раствор Вал је помешан са одређеном количином растопљеног липидног материјала на температури 10°Ц изнад тачке топљења липида. Водени раствор сурфактанта је припремљен растварањем одређених тежина Твеен 80 и натријум деоксихолата. Раствор сурфактанта је даље загреван до истог температурног степена и помешан са раствором уљног липидног лека помоћу сонде сонде током 3 мин. да се формира емулзија. Затим је формирана емулзија диспергована у охлађеној води магнетним мешањем 10 мин. Формирани НЛЦ су одвојени центрифугирањем. Узети су узорци из супернатанта и анализирани на концентрацију Вал коришћењем валидиране ХПЛЦ методе.
Ултразвучна метода емулгирања талине има бројне предности укључујући једноставност уз минимално стресно стање и лишен токсичних органских растварача. Максимална постигнута ефикасност хватања била је 75,04%
(уп. Албекери ет ал. 2017)

Друга активна једињења као што су паклитаксел, клотримазол, домперидон, пуерарин и мелоксикам су такође успешно уграђена у чврсте липидне наночестице и наноструктуриране липидне носаче коришћењем ултразвучних техника. (уп. Бахари и Хамисхехкар 2016)

Ултразвук као метода припреме за формулацију нано липидних носача (НЛЦ) може се користити као техника хладне или вруће хомогенизације. Ултразвучна хомогенизација резултира уском дистрибуцијом величине честица, што побољшава стабилност НЛЦ-а и својства складиштења.

Ултразвучна хладна хомогенизација

Када се техника хладне хомогенизације користи за припрему наноструктурираних липидних носача, фармаколошки активни молекули, односно лек, се растварају у липидном топљењу и затим брзо хладе течним азотом или сувим ледом. Током хлађења, липиди се учвршћују. Чврста липидна маса је затим млевена величина наночестица. Наночестице липида су дисперговане у хладном раствору сурфактанта, чиме се добија хладна пред-суспензија. Коначно, ова суспензија се обрађује ултразвуком, често користећи ултразвучни реактор са проточним ћелијама, на собној температури.
Пошто се супстанце загревају само једном у првом кораку, ултразвучна хладна хомогенизација се углавном користи за формулисање лекова осетљивих на топлоту. Како су многи биоактивни молекули и фармацеутска једињења склона топлотној деградацији, ултразвучна хладна хомогенизација је широко коришћена примена. Даља предност технике хладне хомогенизације је избегавање водене фазе, што олакшава инкапсулацију хидрофилних молекула, који би се иначе могли поделити из течне липидне фазе у водену фазу током вруће хомогенизације.

Ултразвучна врућа хомогенизација

Када се соникација користи као техника вруће хомогенизације, растопљени липиди и активно једињење (тј. фармаколошки активни састојак) се диспергују у врућем сурфактанту уз интензивно мешање да би се добила пре-емулзија. За процес вруће хомогенизације важно је да су оба раствора, суспензија липида/лека и сурфактант загрејани на исту температуру (приближно 5–10°Ц изнад тачке топљења чврстог липида). У другом кораку, пре-емулзија се затим третира ултразвуком високих перформанси уз одржавање температуре.

Ултрасоникатори високих перформанси за наноструктуриране носаче липида

Моћни ултразвучни системи компаније Хиелсцхер Ултрасоницс се користе широм света у фармацеутској Р&Д и производњу за производњу висококвалитетних носача нано лекова као што су чврсте липидне наночестице (СЛН), наноструктурирани липидни носачи (НЛЦ), наноемулзије и нанокапсуле. Да би задовољио захтеве својих купаца, Хиелсцхер испоручује ултрасоникаторе од компактних, али моћних ручних лабораторијских хомогенизатора и стоних ултразвучних апарата до потпуно индустријских ултразвучних система за производњу великих количина фармацеутских формулација. Доступан је широк спектар ултразвучних сонотрода и реактора како би се осигурало оптимално подешавање за вашу производњу наноструктурираних липидних носача (НЛЦ). Робусност Хиелсцхерове ултразвучне опреме омогућава 24/7 рад у тешким условима иу захтевним окружењима.
Како бисмо омогућили нашим клијентима да испуне добру производну праксу (ГМП) и да успоставе стандардизоване процесе, сви дигитални ултрасоникатори су опремљени интелигентним софтвером за прецизно подешавање параметара соникације, континуирану контролу процеса и аутоматско снимање свих важних параметара процеса на уграђеном -у СД-картици. Висок квалитет производа зависи од контроле процеса и континуирано високих стандарда обраде. Хиелсцхер ултрасоницатори вам помажу да надгледате и стандардизујете свој процес!

Hielscher Ultrasonics’ индустријски ултразвучни процесори могу да испоруче веома велике амплитуде. Амплитуде до 200 µм могу се лако радити у континуитету у раду 24/7. За још веће амплитуде, доступне су прилагођене ултразвучне сонотроде. Робусност Хиелсцхерове ултразвучне опреме омогућава 24/7 рад у тешким условима иу захтевним окружењима.
Табела у наставку даје вам индикацију приближних капацитета обраде наших ултразвучних апарата: