Cristalização em linha de lactose – do laboratório à indústria

A cristalização assistida por ultra-sons é uma técnica eficiente para melhorar a formação de sólidos em condições de fluxo contínuo. Abaixo apresentamos um estudo que incide sobre a cristalização em linha de lactose a partir de um sistema ternário de lactose / água / isopropanol, utilizando a câmara de sonicação Hielscher UP200St-TD-FlowCell. A aplicação de ultrassom produziu melhorias significativas na estabilidade do sistema, morfologia do cristal e continuidade do tempo de execução. Aqui, pode encontrar o protocolo experimental optimizado, os principais resultados de desempenho e o caminho para o aumento da escala industrial.

Intensificação do processo: Cristalização da Lactose por Sonicação

A cristalização é essencial nas indústrias farmacêutica e alimentar para a purificação e engenharia de partículas. No entanto, os processos tradicionais de lote sofrem de limitações na reprodutibilidade e incrustação, particularmente durante o aumento de escala. A cristalização contínua sob condições ultra-sónicas oferece uma alternativa convincente, aumentando as taxas de nucleação, melhorando a distribuição do tamanho e mitigando os desafios relacionados com a incrustação.

No seu estudo, Zettl e colegas (2020) utilizam um sistema hidrofílico modelo - lactose mono-hidratada numa mistura de água/isopropanol - para investigar os benefícios operacionais da Hielscher UP200St-TD-FlowCell numa configuração de cristalização contínua.

Materiais e métodos – Cristalização ultra-sônica da lactose no Bench-top

Materiais

• Soluto: α-Lactose mono-hidratada
• Sistema de solventes: Água desionizada e isopropanol numa relação de fase ternária optimizada para a supersaturação da lactose
• Sonicador: UP200St-TD equipado com a célula de sonicação de fluxo contínuo (TD-FlowCell)

Configuração do equipamento
A UP200St-TD-FlowCell foi configurada num circuito de cristalização contínua em circuito fechado. Uma bomba peristáltica fez circular a solução supersaturada de lactose através da câmara de sonicação, onde os ultra-sons são transmitidos ao sistema. O controlo da temperatura em linha assegurou a estabilidade térmica durante o funcionamento prolongado.

Cristalização ultra-sónica da lactose em modo contínuo
(Estudo e imagem: ©Zettl et al., 2020)

Solubilidade da lactose
A concentração de saturação da lactose, que é um dissacárido composto por glucose e galactose, na água à temperatura ambiente (geralmente definida como 20-25 °C) é de aproximadamente 18,9% em peso a 25 °C.
A solubilidade da lactose aumenta com a temperatura, mas não de forma linear. A 50°C, aumenta para cerca de 31% em peso, e a 70°C, é de cerca de 45% em peso.

Protocolo para cristalização contínua de lactose

Objetivo: Minimizar a sujidade do sistema e maximizar o tempo de funcionamento sob sonicação contínua.

Protocolo passo a passo:

1. Preparação da solução de alimentação
   • Dissolver a α-lactose mono-hidratada em água desionizada a 50°C para obter uma solução saturada.
   • Para a suspensão aquosa de lactose, adicionar 233 g de a-lactose por 1000 g de água
   • Agitar a mistura até que o material esteja completamente dissolvido.
   • Em seguida, deixar arrefecer a solução até 25°C, de modo a obter uma solução saturada.
2. Configuração do sistema
   • Preparar o circuito de fluxo com a solução de alimentação.
   • Definir o caudal para 60 mL/min (ideal para um tempo de permanência de ~30 segundos na câmara de ultra-sons).
   • A suspensão de alimentação e o anti-solvente são alimentados através de duas portas de alimentação na câmara de processo da célula de fluxo ultra-sónica.
   • Definir o caudal de 27g/min de suspensão de lactose a 15% em peso. Induzir a precipitação adicionando 27g/min de isopropanol pré-arrefecido (12°C), resultando num caudal mássico total de 54g/min. (O caudal mássico de 54g/min corresponde a um caudal volumétrico de 60 mL/min)
   • Iniciar a sonicação a 100% de amplitude. Manter a temperatura de funcionamento entre 25-30°C.
3. Fase de cristalização
   • Manter a sonicação contínua sem interrupções. Os sonicadores Hielscher são construídos para funcionar 24 horas por dia, 7 dias por semana.
   • Recolher a lactose cristalizada de um módulo de filtração a jusante de 60 em 60 minutos.
4. Caracterização pós-processo
   • Analisar a morfologia dos cristais através de SEM.
   • Quantificar a distribuição do tamanho dos cristais utilizando a difração laser (alvo D50: 80-100 µm).
   • Determine purity via HPLC (lactose monohydrate >98%).

Composição das suspensões de lactose com fração de massa de sólidos suspensos na alimentação (w s,f), fração de massa de sólidos suspensos no produto (w s,p), fração de massa de sólidos dissolvidos no produto (w d,p), fração de massa de água no produto (w H2O,p), fração de massa de isopropanol no produto (w IA,p) e fração de massa de etanol no produto (w EtOH,p) utilizadas no estudo de Zettl et al., 2020.

Resultados e benefícios da cristalização ultra-sônica da lactose

• Mitigação de aglomerações:
  A ultrassonografia em linha suprimiu eficazmente a aglomeração de cristais, produzindo cristais de lactose prismáticos e bem separados.
• Redução de espuma:
  Em particular, os ultra-sons reduziram a formação de espuma na superfície - um problema comum nas cristalizações com anti-solventes envolvendo álcoois - melhorando assim o rendimento volumétrico.
• Prevenção de entupimentos:
  Não se observaram incrustações ou entupimentos durante o funcionamento prolongado, confirmando o papel da cavitação acústica na manutenção de superfícies limpas e na prevenção da deposição de sólidos na célula de fluxo.
• Tempo de funcionamento contínuo:
  O processo pode ser mantido em operação contínua, com a qualidade do cristal permanecendo consistente ao longo dos pontos de tempo.

Cristalização ultra-sônica da lactose: Lactose cristalizada sob diferentes condições: entrada de energia ultra-sônica, adicionado carragenina ou soro de leite (WPC) influencia o tamanho do cristal de lactose
estudo e imagem: © Sanchez-García et al., 2018.

Aumento de escala da cristalização ultra-sônica da lactose

Os sonicadores em linha Hielscher, concebidos na Alemanha de acordo com os mais elevados padrões industriais, oferecem uma solução robusta para a cristalização contínua de lactose e outros sólidos a partir de soluções supersaturadas. Concebidos para aplicações de grau farmacêutico, estes sistemas suportam um controlo preciso sobre a nucleação e o crescimento de cristais, assegurando distribuições de tamanho de partículas reprodutíveis e consistência do processo. Com escalabilidade linear desde a escala de laboratório até à escala de produção, os reactores ultra-sónicos Hielscher permitem uma transferência de processos sem problemas, minimizando o tempo e o custo de desenvolvimento. Juntamente com uma consultoria técnica abrangente, estes sonicadores fornecem soluções personalizadas que se integram facilmente em fluxos de trabalho de cristalização em conformidade com as cGMP, tornando-os ideais para as indústrias farmacêutica, biotecnológica e alimentar.

O quadro seguinte dá-lhe uma indicação da capacidade de processamento aproximada dos nossos ultra-sons:

Conceção, fabrico e consultoria – Qualidade fabricada na Alemanha

Os ultrassons Hielscher são conhecidos pelos seus elevados padrões de qualidade e design. A robustez e a facilidade de operação permitem a integração harmoniosa dos nossos ultrassons nas instalações industriais. As condições difíceis e os ambientes exigentes são facilmente controlados pelos ultrassons Hielscher.

A Hielscher Ultrasonics é uma empresa certificada pela ISO e dá especial ênfase aos ultrassons de alto desempenho com tecnologia de ponta e facilidade de utilização. Naturalmente, os ultrassons da Hielscher estão em conformidade com a CE e cumprem os requisitos da UL, CSA e RoHs.