Cristalização de lactose em linha – do laboratório à indústria

A cristalização assistida por ultrassons é uma técnica eficiente para intensificar a formação de sólidos em condições de fluxo contínuo. Apresentamos abaixo um estudo centrado na cristalização de lactose em linha a partir de um sistema ternário lactose/água/isopropanol, utilizando a câmara de sonicação Hielscher UP200St-TD-FlowCell. A aplicação de ultrassons proporcionou melhorias significativas na estabilidade do sistema, na morfologia dos cristais e na continuidade do funcionamento. Aqui pode encontrar o protocolo experimental otimizado, os principais resultados de desempenho e o percurso para a transposição à escala industrial.

Intensificação do processo: cristalização de lactose por sonicação

A cristalização é essencial nas indústrias farmacêutica e alimentar para a purificação e a engenharia de partículas. No entanto, os processos tradicionais por lotes apresentam limitações de reprodutibilidade e problemas de incrustação, particularmente durante o aumento de escala. A cristalização contínua em condições ultrassónicas oferece uma alternativa atrativa, aumentando as taxas de nucleação, melhorando a distribuição de tamanhos e atenuando os problemas relacionados com as incrustações.

No seu estudo, Zettl e colaboradores (2020) utilizam um sistema hidrofílico modelo – lactose mono-hidratada numa mistura de água/isopropanol – para investigar as vantagens operacionais do Hielscher UP200St-TD-FlowCell numa configuração de cristalização contínua.

Materiais e métodos – cristalização ultrassónica de lactose em bancada

Materiais

• Soluto: α-lactose mono-hidratada
• Sistema de solventes: água desionizada e isopropanol numa proporção de fases do sistema ternário otimizada para a sobressaturação da lactose
• Sonicador: UP200St-TD equipado com a célula de sonicação de fluxo contínuo (TD-FlowCell)

Configuração do equipamento
O UP200St-TD-FlowCell foi configurado num circuito de cristalização contínua em circuito fechado. Uma bomba peristáltica fez circular a solução sobressaturada de lactose através da câmara de sonicação, onde os ultrassons transferem energia para o sistema. O controlo de temperatura em linha assegurou a estabilidade térmica durante o funcionamento prolongado.

Cristalização ultrassónica de lactose em modo contínuo
(Estudo e imagem: ©Zettl et al., 2020)

Solubilidade da lactose
A concentração de saturação da lactose, um dissacárido composto por glucose e galactose, em água à temperatura ambiente (geralmente definida como 20–25 °C) é de aproximadamente 18,9 wt% a 25°C.
A solubilidade da lactose aumenta com a temperatura, mas não de forma linear. A 50°C, sobe para aproximadamente 31 wt% e, a 70°C, é de aproximadamente 45 wt%.

Protocolo para a cristalização contínua de lactose

Objetivo: minimizar as incrustações no sistema e maximizar o tempo de funcionamento sob sonicação contínua.

Protocolo passo a passo:

1. Preparação da solução de alimentação
   • Dissolva α-lactose mono-hidratada em água desionizada a 50°C para obter uma solução saturada.
   • Para a suspensão aquosa de lactose, adicione 233 g de a-lactose por 1000 g de água
   • Agite a mistura até o material estar completamente dissolvido.
   • Em seguida, deixe a solução arrefecer até 25°C para obter uma solução saturada.
2. Preparação do sistema
   • Encha o circuito de fluxo com a solução de alimentação.
   • Defina o caudal para 60 mL/min (ótimo para um tempo de residência de ~30 segundos na câmara ultrassónica).
   • A suspensão de alimentação e o antissolvente são introduzidos através de duas entradas de alimentação na câmara de processo da célula de fluxo ultrassónica.
   • Defina o caudal de 27g/ min de suspensão de lactose a 15 wt %. Induza a precipitação adicionando 27g/min de isopropanol previamente arrefecido (12°C), resultando num caudal mássico total de 54g/min. (O caudal mássico de 54g/min corresponde a um caudal volumétrico de 60 mL/min)
   • Inicie a sonicação a 100% de amplitude. Mantenha a temperatura de funcionamento entre 25–30°C.
3. Fase de cristalização
   • Mantenha a sonicação contínua sem interrupções. Os sonicadores Hielscher são construídos para funcionar 24/7.
   • Recolha a lactose cristalizada de um módulo de filtração a jusante a cada 60 minutos.
4. Caracterização após o processo
   • Analise a morfologia dos cristais por SEM.
   • Quantifique a distribuição de tamanhos dos cristais por difração laser (D50 alvo: 80–100 µm).
   • Determine a pureza por HPLC (lactose mono-hidratada >98%).

Composição das suspensões de lactose com a fração mássica de sólidos em suspensão na alimentação (w s,f), a fração mássica de sólidos em suspensão no produto (w s,p), a fração mássica de sólidos dissolvidos no produto (w d,p), a fração mássica de água no produto (w H2O,p), a fração mássica de isopropanol no produto (w IA,p) e a fração mássica de etanol no produto (w EtOH,p), utilizadas no estudo de Zettl et al., 2020.

Resultados e benefícios da cristalização ultrassónica de lactose

• Redução da aglomeração:
  A aplicação de ultrassons em linha suprimiu eficazmente a aglomeração dos cristais, produzindo cristais prismáticos de lactose bem separados.
• Redução da espuma:
  Em particular, os ultrassons reduziram a formação de espuma à superfície – um problema comum na cristalização com antissolvente que envolve álcoois – melhorando assim a capacidade de processamento volumétrico.
• Prevenção de obstruções:
  Não foram observadas incrustações nem obstruções durante o funcionamento prolongado, confirmando o papel da cavitação acústica na manutenção de superfícies limpas e na prevenção da deposição de sólidos no interior da célula de fluxo.
• Funcionamento contínuo:
  O processo pode ser mantido em funcionamento contínuo, com a qualidade dos cristais a permanecer consistente nos diferentes momentos de observação.

Cristalização ultrassónica de lactose: lactose cristalizada em diferentes condições: o aporte de energia ultrassónica, a carragenina ou o soro de leite (WPC) adicionados influenciam o tamanho dos cristais de lactose
estudo e imagem: © Sanchez-García et al., 2018.

Aumento de escala da cristalização ultrassónica de lactose

Os sonicadores em linha Hielscher, concebidos na Alemanha de acordo com os mais elevados padrões industriais, oferecem uma solução robusta para a cristalização contínua de lactose e de outros sólidos a partir de soluções sobressaturadas. Concebidos para aplicações de grau farmacêutico, estes sistemas permitem um controlo preciso da nucleação e do crescimento dos cristais, assegurando distribuições de tamanhos de partículas reprodutíveis e a consistência do processo. Com escalabilidade linear desde a escala laboratorial até à escala de produção, os reatores ultrassónicos Hielscher permitem uma transferência fluida do processo, minimizando o tempo e o custo de desenvolvimento. Em conjunto com uma consultoria técnica abrangente, estes sonicadores proporcionam soluções adaptadas que se integram facilmente em fluxos de trabalho de cristalização conformes com as cGMP – tornando-os ideais para as indústrias farmacêutica, biotecnológica e alimentar.

A tabela abaixo indica a capacidade aproximada de processamento dos nossos sonicadores:

Conceção, fabrico e consultoria – qualidade fabricada na Alemanha

Os sonicadores Hielscher são reconhecidos pelos seus padrões de qualidade e conceção do mais alto nível. A robustez e a facilidade de utilização permitem a integração fluida dos nossos sonicadores em instalações industriais. Os sonicadores Hielscher lidam facilmente com condições adversas e ambientes exigentes.

A Hielscher Ultrasonics é uma empresa com certificação ISO e dá especial importância a sonicadores de elevado desempenho com tecnologia de ponta e facilidade de utilização. Naturalmente, os sonicadores Hielscher estão em conformidade com a CE e cumprem os requisitos de UL, CSA e RoHs.