Waarom nanogeformuleerde geneesmiddelen?

• Ultrasone nano-emulsies blinken uit als geneesmiddeldrager dankzij een aanzienlijk hogere solubilisatiecapaciteit dan eenvoudige miceloplossingen.
• Hun thermodynamische stabiliteit biedt voordelen ten opzichte van instabiele systemen zoals emulsies op macroschaal, dispersies en suspensies.
• Sonicatoren van Hielscher worden gebruikt om nano-emulsies met druppels van slechts 10nm te bereiden – bij kleinschalige en industriële productie.

Farmaceutische nanoformuleringen geproduceerd met hoogvermogenultrageluid

Omdat farmacologische effecten meestal rechtstreeks verband houden met de plasmaspiegels, zijn de absorptie en biologische beschikbaarheid van actieve farmaceutische bestanddelen cruciaal. De biologische beschikbaarheid van fytochemicaliën zoals cannabinoïden (d.w.z. CBD, THC, CBG en andere) of curcuminoïden is beperkt door slechte oplosbaarheid, slechte permeatie, lage systemische beschikbaarheid, instabiliteit, uitgebreid first-passmetabolisme of afbraak in het maag-darmkanaal.
Nanoformuleringen zoals nano-emulsies, liposomen, micellen, nanokristallen of beladen nanodeeltjes worden gebruikt in geneesmiddelen en supplementen voor een verbeterde en/of gerichte geneesmiddelafgifte. Nano-emulsies staan bekend als zeer goede dragers om een hoge biologische beschikbaarheid van actieve farmaceutische bestanddelen (API’s) en fytochemische verbindingen te bereiken. Bovendien kunnen nano-emulsies ook API’s beschermen die gevoelig kunnen zijn voor hydrolyse en oxidatie. API’s en fytochemicaliën (bijv. cannabinoïden, curcuminoïden) die zijn ingekapseld in O/W-nano-emulsies, zijn in verschillende wetenschappelijke onderzoeken getest en zijn goed ingeburgerd als geneesmiddeldragers met superieure absorptiesnelheden.

Ultrasone nano-emulsificatie van oraal toegediende geneesmiddelen

De biologische beschikbaarheid van oraal toegediende flavonoïden en veel andere fenolische werkzame stoffen wordt sterk beperkt door uitgebreide first-passglucuronidering. Om de beperkingen van een slechte biologische beschikbaarheid te overwinnen, zijn dragers op nanoschaal, zoals nano-emulsies en liposomen, uitvoerig onderzocht voor verschillende geneesmiddelen. Daarbij hebben ze uitstekende resultaten laten zien bij het verbeteren van de absorptie.
Paclitaxel: Nano-emulsies beladen met paclitaxel (een chemotherapeutisch geneesmiddel dat wordt gebruikt bij kankerbehandelingen) hadden een druppelgrootte tussen ~90,6nm (kleinste gemiddelde deeltjesgrootte) en 110nm.
“De resultaten van de farmacokinetische onderzoeken wezen erop dat inkapseling van paclitaxel in nano-emulsies de orale biologische beschikbaarheid van paclitaxel aanzienlijk verhoogde. De verhoogde orale biologische beschikbaarheid van paclitaxel in nano-emulsies, gemeten aan de hand van de oppervlakte onder de curve (AUC), zou kunnen worden toegeschreven aan de solubilisatie van het geneesmiddel in de oliedruppels en/of aan de aanwezigheid van oppervlakteactieve stoffen op het grensvlak tussen olie en water. De verhoogde absorptie van paclitaxel kan ook worden toegeschreven aan de bescherming van het geneesmiddel tegen zowel chemische als enzymatische afbraak. In de literatuur is melding gemaakt van een verbeterde orale biologische beschikbaarheid van verschillende hydrofobe geneesmiddelen in emulsies van het O/W-type.” [Tiwari 2006, 445]

Curcuminoïden: Lu et al. (2017, p.53) beschrijven de bereiding van ultrasoon geëxtraheerde curcuminoïden, die ultrasoon tot een nano-emulsie zijn geëmulgeerd. Curcuminoïden werden onder sonicatie in ethanol geëxtraheerd. Voor de nano-emulsificatie deden zij 5mL curcuminoïdenextract in een flacon en verdampten zij de ethanol onder stikstof. Vervolgens werden 0,75 g lecithine en 1 mL Tween 80 toegevoegd en homogeen gemengd, waarna 5,3mL gedeïoniseerd water werd toegevoegd. Het mengsel werd grondig geroerd en daarna aan sonicatie onderworpen.
De ultrasone nano-emulsificatie resulteerde in een uniforme nano-emulsie van curcuminoïden met een gemiddelde deeltjesgrootte van 12,1 nanometer en een bolvorm, die met TEM werd vastgesteld (zie onderstaande figuur).

Fig.: DLS-deeltjesgrootteverdeling (A) en TEM-afbeelding (B) van een dispersie van curcuminoïden, samen met de deeltjesgrootteverdeling die rechtstreeks uit de TEM-afbeelding is verkregen (C).
(Afbeelding en onderzoek: © Lu et al., 2017)

Polymeren zoals polymelkzuur-co-glycolzuur (PLGA) of polyethyleenglycol worden vaak als hoofdbestanddeel gebruikt om de inkapseling te verbeteren en zowel de stabiliteit als de orale biologische beschikbaarheid te verhogen. Het gebruik van polymeren houdt echter verband met een grotere deeltjesgrootte (vaak >100nm). De door Lu et al. bereide nano-emulsie van curcuminoïden had een aanzienlijk kleinere grootte van 12–16nm. Ook de houdbaarheid werd verbeterd, met een hoge stabiliteit van onze nano-emulsie van curcuminoïden gedurende een opslagperiode van 6 maanden bij 4℃ en 25℃, zoals blijkt uit een gemiddelde deeltjesgrootte van respectievelijk 12,4 ± 0,5nm en 16,7 ± 0,6nm na langdurige opslag.

Het effect van farmaceutische hulpstoffen en ultrasone nano-emulsificatie

Dong et al. onderzochten 21 farmaceutische hulpstoffen en hun effecten op de biologische beschikbaarheid van het modelflavonoïde chrysine. Vijf hulpstoffen – namelijk Brij 35, Brij 58, labrasol, natriumoleaat en Tween20 – remden de glucuronidering van chrysine aanzienlijk. Natriumoleaat was de krachtigste remmer van glucuronidering.

Mebudipine: Khani et al. (2016) beschrijven de formulering van een met mebudipine beladen nano-emulsie die ethyloleaat, Tween 80, Span 80, polyethyleenglycol 400, ethanol en gedeïoniseerd water bevatte en met een sonicator van het sondetype werd bereid. Zij stelden vast dat de deeltjesgrootte voor een optimale formulering 22,8 ± 4,0 nm was, wat resulteerde in een relatieve biologische beschikbaarheid van de nano-emulsie van mebudipine die ongeveer 2,6 keer zo hoog was. De resultaten van in-vivo-experimenten hebben aangetoond dat de nano-emulsieformulering de biologische beschikbaarheid van mebudipine aanzienlijk kon verhogen ten opzichte van de suspensie, de in olie oplosbare vorm en de micellaire oplossing.

Ultrasone nano-emulsie voor oculaire geneesmiddelafgifte

Oculaire nano-emulsies, bijv. voor oftalmische geneesmiddelafgifte, zijn bereid om een betere beschikbaarheid, snellere penetratie en hogere werkzaamheid te bereiken.
Ammar et al (2009) formuleerden dorzolamidehydrochloride in een nano-emulsie (groottebereik van 8,4–12,8nm) om een sterker effect bij de behandeling van glaucoom, een vermindering van het aantal toedieningen per dag en een betere therapietrouw te bereiken in vergelijking met conventionele oogdruppels. De ontwikkelde nano-emulsies vertoonden een snel intredende geneesmiddelwerking en een langdurig effect, evenals een verhoogde biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel ten opzichte van het conventionele product op de markt.
met hoge therapeutische werkzaamheid

Morsi et al. (2014) bereidden met acetazolamide beladen nano-emulsies als volgt: 1% w/w acetazolamide (ACZ) werd met mengsels van oppervlakteactieve stof / co-oppervlakteactieve stof / olie aan sonicatie onderworpen totdat het geneesmiddel volledig was opgelost. Vervolgens werd de waterige fase met 3% w/w dimethylsulfoxide (DMSO) druppelsgewijs toegevoegd om nano-emulsies met 39% w/w waterige fase te bereiden, terwijl voor de bereiding van nano-emulsies met een watergehalte van 59% een waterige fase met 20% DMSO werd gebruikt. DMSO werd toegevoegd om elke neerslagvorming van het geneesmiddel na toevoeging van de waterige fase te voorkomen. Er werden nano-emulsies met een gemiddelde druppelgrootte van 23,8–90,2nm bereid. De nano-emulsies die met een hoger watergehalte van 59% waren bereid, vertoonden de hoogste geneesmiddelafgifte.
Het tot een nano-emulsie geëmulgeerde acetazolamide werd met succes in nano-emulsievorm geformuleerd en vertoonde een hoge therapeutische werkzaamheid bij de behandeling van glaucoom, samen met een langdurig effect.

Sonicatoren met hoge prestaties voor nano-emulsificatie en nano-inkapseling

Hielscher Ultrasonics biedt ultrasone systemen, van compacte laboratoriumhomogenisatoren tot industriële turnkey-oplossingen. Om nano-emulsies van de hoogste farmaceutische kwaliteit te produceren, is een betrouwbaar emulsificatieproces cruciaal. Het brede assortiment sonotroden, doorstroomcellen en het optionele inzetstuk MultiPhase Cavitator MPC48 van Hielscher stelt onze klant in staat de optimale verwerkingsomstandigheden in te stellen om emulsies op nanoschaal met een gestandaardiseerde, betrouwbare en consistente kwaliteit te produceren. Sonicatoren van Hielscher zijn uitgerust met geavanceerde software voor bediening en besturing – waarmee de betrouwbare productie van gestandaardiseerde geneesmiddelen en supplementen van farmaceutische kwaliteit wordt gewaarborgd.
Neem vandaag nog contact met ons op om de mogelijkheden van ultrasoon nanogeformuleerde API’s en fytochemicaliën te ontdekken!