Ultrasone behandeling van nanodeeltjes voor geneesmiddelen

Sonicatoren van het sondetype spelen een cruciale rol in farmaceutisch onderzoek en productie door een krachtige en gecontroleerde manier te bieden om de deeltjesgrootte te verkleinen, cellen te verstoren en te homogeniseren. Sonificatoren maken gebruik van ultrasone golven om cavitatie te genereren, wat resulteert in de vorming en het uiteenvallen van microscopische belletjes. Dit fenomeen genereert intense schuifkrachten en schokgolven, waardoor deeltjes effectief worden afgebroken of cellen worden verstoord.

Hier volgen enkele belangrijke aspecten van het gebruik van sonische sondes in farmaceutische toepassingen:

• Vermindering van de deeltjesgrootte: Sonicators worden gebruikt om de deeltjesgrootte van actieve farmaceutische ingrediënten (API's) of andere verbindingen te verkleinen. Een kleine en uniforme deeltjesgrootte is essentieel voor het verbeteren van de biologische beschikbaarheid, de oplossnelheid en de algehele werkzaamheid van farmaceutische formules.
• Celverstoring: In biofarmaceutisch onderzoek worden sonische sondes gebruikt voor celdisruptie om intracellulaire componenten vrij te maken. Dit is vooral belangrijk voor de extractie van eiwitten, enzymen en andere biomoleculen uit microbiële cellen of gekweekte zoogdiercellen.
• Homogenisatie: Homogenisering van farmaceutische formules is essentieel om een gelijkmatige verdeling van ingrediënten te garanderen. Sonicators met sondes helpen bij het bereiken van homogeniteit door agglomeraten af te breken en componenten gelijkmatig te verspreiden.
• Nanoemulsie en liposoomvorming: Sonificatie wordt gebruikt om stabiele nano-emulsies en liposomen te maken in farmaceutische formuleringen. Deze afgiftesystemen op nanoschaal worden gebruikt om de oplosbaarheid en biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen te verbeteren.
• Kwaliteitscontrole en procesoptimalisatie: Sonificatie is een waardevol hulpmiddel voor kwaliteitscontrole in de farmaceutische productie. Het helpt bij het optimaliseren van processen door te zorgen voor een consistente verdeling van de deeltjesgrootte en homogeniteit, wat bijdraagt aan de reproduceerbaarheid tussen batches.
• Formulering en ontwikkeling van geneesmiddelen: Tijdens de formulering en ontwikkeling van geneesmiddelen worden sonicators gebruikt om stabiele suspensies, emulsies of dispersies te bereiden. Dit is essentieel voor het ontwerpen van farmaceutische producten met de gewenste fysische en chemische eigenschappen.

Nanomaterialen in farmaceutica

Ultrasone technologieën spelen een centrale rol bij de bereiding, verwerking en functionalisering van nanomaterialen in farmaceutisch onderzoek en productie. De intense effecten van ultrageluid met een hoog vermogen, waaronder akoestische cavitatie, dragen bij aan het breken van agglomeraten, het dispergeren van deeltjes en het emulgeren van nanodruppels. Hielscher krachtige sonicators bieden een betrouwbare en efficiënte oplossing voor farmaceutische normen, zorgen voor een veilige productie en vergemakkelijken de opschaling zonder extra optimalisatie-inspanningen.

Nanomaterialen verwerken

Nanomaterialen, met name nanodeeltjes, hebben een revolutie teweeggebracht in de toediening van medicijnen in de farmaceutische industrie en bieden een beproefde methode voor het oraal of via injectie toedienen van actieve stoffen. Deze technologie verbetert de efficiëntie van het doseren en afleveren van medicijnen en opent nieuwe wegen voor medische behandelingen. De mogelijkheid om medicijnen, warmte of andere actieve stoffen direct af te geven aan specifieke cellen, met name zieke cellen, betekent een belangrijke vooruitgang.

Bij de behandeling van kanker hebben geneesmiddelen in nanovorm veelbelovende resultaten laten zien. Ze maken gebruik van het voordeel van deeltjes van nanogrootte om hoge doses geneesmiddelen direct aan tumorcellen toe te dienen, waardoor de therapeutische effecten worden gemaximaliseerd en de bijwerkingen op andere organen worden geminimaliseerd. Dankzij de nanoschaal kunnen deze deeltjes door celwanden en membranen heen, waardoor actieve stoffen precies bij de doelcellen vrijkomen.

Het verwerken van nanomaterialen, gedefinieerd als deeltjes met afmetingen kleiner dan 100nm, stelt ons voor uitdagingen die grotere inspanningen vereisen. Ultrasone cavitatie komt naar voren als een gevestigde technologie voor het deagglomereren en dispergeren van nanomaterialen. Koolstofnanobuizen (CNT's), vooral meerwandige koolstofnanobuizen (MWCNT's) en enkelwandige koolstofnanobuizen (SWCNT's), hebben unieke eigenschappen. Ze bieden een groot inwendig volume voor het inkapselen van medicijnmoleculen en verschillende oppervlakken voor functionalisatie.
 

Sonochemische productie van SWCNTs. Silicapoeder in een oplossing van ferroceen-xyleenmengsel werd 20 minuten gesoneerd bij kamertemperatuur en onder omgevingsdruk. Sonicatie produceert zeer zuivere SWCNTS op het oppervlak van het silicapoeder (Jeong et al. 2004).

Gefunctionaliseerde koolstofnanobuizen (f-CNTs) spelen een cruciale rol in het verbeteren van de oplosbaarheid, het efficiënt richten op tumoren en het vermijden van cytotoxiciteit. Ultrasone technieken vergemakkelijken hun productie en functionalisatie, zoals de sonochemische methode voor hoogzuivere SWCNTs. Bovendien kunnen f-CNTs dienen als toedieningssystemen voor vaccins, waarbij antigenen worden gekoppeld aan koolstofnanobuizen om specifieke antilichaamresponsen op te wekken.
Keramische nanodeeltjes op basis van silica, titania of aluminiumoxide hebben poreuze oppervlakken, waardoor ze ideale dragers zijn voor geneesmiddelen. Ultrasone synthese en precipitatie van nanodeeltjes, met behulp van sonochemie, biedt een bottom-up benadering voor het bereiden van nanosamenstellingen. Het proces verbetert de massaoverdracht, wat resulteert in kleinere deeltjes en een hogere uniformiteit.

Ultrasone synthese en precipitatie van nanodeeltjes

Ultrasoontechniek speelt een cruciale rol bij het functionaliseren van nanodeeltjes. De techniek breekt efficiënt grenslagen rond deeltjes af, waardoor nieuwe functionele groepen het deeltjesoppervlak kunnen bereiken. Zo interfereert ultrasone functionalisatie van enkelwandige koolstofnanobuizen (SWCNTs) met PL-PEG fragmenten met niet-specifieke celopname, terwijl specifieke celopname voor gerichte toepassingen wordt bevorderd.

Om nanodeeltjes met specifieke eigenschappen en functies te verkrijgen, moet het oppervlak van de deeltjes worden gemodificeerd. Verschillende nanosystemen zoals polymere nanodeeltjes, liposomen, dendrimeren, koolstofnanobuisjes, kwantumstippen enz. kunnen met succes worden gefunctionaliseerd voor efficiënt gebruik in de farmaceutica.

Praktisch voorbeeld van ultrasone deeltjesfractionalisatie:

Ultrasone functionalisering van SWCNTs door PL-PEG: Zeineldin et al. (2009) toonden aan dat de dispersie van enkelwandige koolstofnanobuizen (SWNTs) door ultrasoonbehandeling met fosfolipide-polyethyleenglycol (PL-PEG) deze fragmenteert, waardoor het vermogen om niet-specifieke opname door cellen te blokkeren wordt verstoord. Niet-gefragmenteerde PL-PEG bevordert echter de specifieke cellulaire opname van gerichte SWNTs door twee verschillende klassen van receptoren die door kankercellen tot expressie worden gebracht. Ultrasone behandeling in aanwezigheid van PL-PEG is een veelgebruikte methode om koolstofnanobuizen te dispergeren of te functionaliseren en de integriteit van PEG is belangrijk om de specifieke cellulaire opname van ligand-gekoppelde nanobuizen te bevorderen. Aangezien fragmentatie een waarschijnlijk gevolg is van ultrasone trillingen, een techniek die vaak wordt gebruikt om SWNTs te dispergeren, kan dit een probleem zijn voor bepaalde toepassingen zoals medicijnafgifte.
 

Ultrasone dispersie van SWCNTs met PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

Ultrasone liposoomvorming

Een andere succesvolle toepassing van ultrageluid is de bereiding van liposomen en nanoliposomen. Systemen voor de toediening van medicijnen en genen op basis van liposomen spelen een belangrijke rol in diverse therapieën, maar ook in cosmetica en voeding. Liposomen zijn goede dragers, omdat in water oplosbare werkzame stoffen in het waterige hart van liposomen kunnen worden geplaatst of, als de stof in vet oplosbaar is, in de lipidelaag. Liposomen kunnen worden gevormd met behulp van ultrasone trillingen. Het basismateriaal voor de bereiding van liposomen zijn amfiele moleculen die zijn afgeleid van of gebaseerd op biologische membraanlipiden. Voor de vorming van kleine unilamellaire blaasjes (SUV) wordt de lipidedispersie zachtjes gesoneerd. – Bijvoorbeeld met de handheld ultrasoon UP50H (50W, 30kHz), de VialTweeter of ultrasone bekerhoorn. De duur van zo'n ultrasone behandeling is ongeveer 5 - 15 minuten. Een andere methode om kleine unilamellaire blaasjes te produceren is de sonificatie van de multi-lamellaire blaasjes liposomen.
Dinu-Pirvu et al. (2010) rapporteert het verkrijgen van transferosomen door het sonificeren van MLV's bij kamertemperatuur.
Hielscher Ultrasonics biedt diverse ultrasone apparaten, sonotroden en accessoires om te voldoen aan de eisen van allerlei processen.
Lees meer over ultrasoon geëxtraheerd en ingekapseld Aloë vera extract!

Ultrasone inkapseling van middelen in liposomen

Liposomen werken als dragers voor actieve stoffen. Ultrasoon geluid is een effectief middel om liposomen te bereiden en te vormen voor de insluiting van actieve stoffen. Vóór inkapseling hebben de liposomen de neiging om clusters te vormen door de oppervlaktelading-laadinteractie van de polaire koppen van fosfolipiden (Míckova et al. 2008), bovendien moeten ze worden geopend. Zhu et al. (2003) beschrijven bijvoorbeeld de inkapseling van biotinepoeder in liposomen door middel van ultrasoonbehandeling. Nadat het biotinepoeder was toegevoegd aan de suspensieoplossing van de blaasjes, werd de oplossing ongeveer 1 uur lang gesoneerd. Na deze behandeling werd biotine ingesloten in de liposomen.

Liposomale emulsies

Om het verzorgende effect van hydraterende of anti-verouderende crèmes, lotions, gels en andere cosmeceutische formules te versterken, worden emulgatoren toegevoegd aan de liposomale dispersies om grotere hoeveelheden lipiden te stabiliseren. Maar onderzoek heeft aangetoond dat de mogelijkheden van liposomen over het algemeen beperkt zijn. Met de toevoeging van emulgatoren treedt dit effect eerder op en de extra emulgatoren veroorzaken een verzwakking van de barrièreaffiniteit van fosfatidylcholine. Nanodeeltjes – samengesteld uit fosfatidylcholine en lipiden - zijn het antwoord op dit probleem. Deze nanodeeltjes worden gevormd door een oliedruppel die bedekt is met een monolaag van fosfatidylcholine. Het gebruik van nanodeeltjes maakt formules mogelijk die meer lipiden kunnen opnemen en stabiel blijven, zodat er geen extra emulgatoren nodig zijn.
Ultrasoon geluid is een beproefde methode voor de productie van nano-emulsies en nanodispersies. Zeer intensief ultrageluid levert het vermogen dat nodig is om een vloeibare fase (gedispergeerde fase) te dispergeren in kleine druppeltjes in een tweede fase (continue fase). In de dispergerende zone veroorzaken imploderende cavitatiebellen intensieve schokgolven in de omringende vloeistof en resulteren ze in de vorming van vloeistofstralen met een hoge vloeistofsnelheid. Om de nieuw gevormde druppels van de disperse fase te stabiliseren tegen coalescentie, worden emulgatoren (oppervlakteactieve stoffen, oppervlakteactieve stoffen) en stabilisatoren aan de emulsie toegevoegd. Aangezien coalescentie van de druppels na de verstoring de uiteindelijke druppelgrootteverdeling beïnvloedt, worden efficiënt stabiliserende emulgatoren gebruikt om de uiteindelijke druppelgrootteverdeling op een niveau te houden dat gelijk is aan de verdeling onmiddellijk na de druppelverstoring in de ultrasone dispergeerzone.

liposomale dispersies

Liposomale dispersies op basis van onverzadigd fosfatidylchloor hebben een gebrek aan stabiliteit tegen oxidatie. De stabilisatie van de dispersie kan worden bereikt door antioxidanten, zoals een complex van vitamine C en E.
Ortan et al. (2002) behaalden in hun onderzoek naar de ultrasone bereiding van Anethum graveolens etherische olie in liposomen goede resultaten. Na sonicatie lagen de afmetingen van liposomen tussen 70-150 nm, en voor MLV tussen 230-475 nm; deze waarden waren ook na 2 maanden ongeveer constant, maar namen na 12 maanden af, vooral in de SUV-dispersie (zie histogrammen hieronder). De stabiliteitsmeting, met betrekking tot verlies van etherische olie en de grootteverdeling, toonde ook aan dat liposomale dispersies het gehalte aan vluchtige olie behielden. Dit suggereert dat de insluiting van de etherische olie in liposomen de stabiliteit van de olie verhoogde.
 

Stabiliteit van MLV- en SUV-dispersies na 1 jaar. Liposomale formuleringen werden bewaard bij 4±1 ºC.
(Studie en grafiek: ©Ortan et al., 2009):

 
Klik hier om meer te lezen over de ultrasone bereiding van liposomen!

Krachtige Sonicators voor farmaceutisch onderzoek en productie

Hielscher Ultrasonics is uw topleverancier van hoogwaardige sonicators voor onderzoek en productie van farmaceutische producten. Apparaten in het bereik van 50 watt tot 16.000 watt maken het mogelijk om de juiste ultrasone processor te vinden voor elk volume en elk proces. Door hun hoge prestaties, betrouwbaarheid, robuustheid en eenvoudige bediening is de ultrasone behandeling een essentiële techniek voor de bereiding en verwerking van nanomaterialen. Uitgerust met CIP (clean-in-place) en SIP (sterilize-in-place) garanderen Hielscher sonicators een veilige en efficiënte productie volgens farmaceutische normen. Alle specifieke ultrasone processen kunnen eenvoudig worden getest in het laboratorium of op laboratoriumschaal. De resultaten van deze tests zijn volledig reproduceerbaar, zodat de volgende schaalvergroting lineair en eenvoudig kan worden uitgevoerd zonder extra inspanningen voor procesoptimalisatie.

Hielscher Sonicators: Ontwerp, productie en advies – Kwaliteit Made in Germany

Hielscher ultrasone machines staan bekend om hun hoge kwaliteit en ontwerpnormen. Robuustheid en eenvoudige bediening zorgen voor een soepele integratie van onze ultrasoonapparatuur in industriële faciliteiten. Ruwe omstandigheden en veeleisende omgevingen worden gemakkelijk door Hielscher ultrasoontoestellen aangepakt.

Hielscher Ultrasonics is een ISO-gecertificeerd bedrijf en legt speciale nadruk op hoogwaardige ultrasone apparaten met state-of-the-art technologie en gebruiksvriendelijkheid. Uiteraard zijn de Hielscher ultrasoonapparaten CE-conform en voldoen ze aan de eisen van UL, CSA en RoHs.

De onderstaande tabel geeft een indicatie van de verwerkingscapaciteit van onze ultrasone machines:

Literatuur/referenties