Ultrasone behandeling van nanodeeltjes voor farmaceutische toepassingen

Sonicatoren met een sonde spelen een cruciale rol in farmaceutisch onderzoek en de productie van geneesmiddelen doordat ze een krachtig en gecontroleerd middel bieden voor deeltjesverkleining, celontsluiting en homogenisatie. Sonicatoren gebruiken ultrasone golven om cavitatie op te wekken, waardoor microscopische bellen ontstaan en imploderen. Dit verschijnsel genereert intense afschuifkrachten en schokgolven, die deeltjes effectief afbreken of cellen ontsluiten.

Hier volgen enkele belangrijke aspecten van het gebruik van sonicatoren met een sonde in farmaceutische toepassingen:

• Deeltjesverkleining: Sonicatoren met een sonde worden ingezet om de deeltjesgrootte van actieve farmaceutische ingrediënten (API’s) of andere verbindingen te verkleinen. Een kleine en uniforme deeltjesgrootte is essentieel voor het verbeteren van de biologische beschikbaarheid, de oplossnelheid en de algehele werkzaamheid van farmaceutische formuleringen.
• Celontsluiting: In biofarmaceutisch onderzoek worden sonicatoren met een sonde gebruikt voor celontsluiting om intracellulaire componenten vrij te maken. Dit is met name belangrijk voor de extractie van eiwitten, enzymen en andere biomoleculen uit microbiële cellen of gekweekte zoogdiercellen.
• Homogenisatie: Homogenisatie van farmaceutische formuleringen is essentieel om een uniforme verdeling van ingrediënten te waarborgen. Sonicatoren met een sonde helpen homogeniteit te bereiken door agglomeraten af te breken en componenten gelijkmatig te dispergeren.
• Vorming van nano-emulsies en liposomen: Sonicatie wordt gebruikt om stabiele nano-emulsies en liposomen in farmaceutische formuleringen te maken. Deze afgiftesystemen op nanoschaal worden ingezet voor geneesmiddelafgifte om de oplosbaarheid en biologische beschikbaarheid te verbeteren.
• Kwaliteitscontrole en procesoptimalisatie: Sonicatie is een waardevol hulpmiddel voor kwaliteitscontrole bij de productie van geneesmiddelen. Ze helpt processen te optimaliseren door een consistente deeltjesgrootteverdeling en homogeniteit te waarborgen, wat bijdraagt aan de reproduceerbaarheid van batch tot batch.
• Formulering en ontwikkeling van geneesmiddelen: Tijdens de formulering en ontwikkeling van geneesmiddelen worden sonicatoren met een sonde gebruikt om stabiele suspensies, emulsies of dispersies te bereiden. Dit is cruciaal voor het ontwerpen van farmaceutische producten met de gewenste fysische en chemische eigenschappen.

Nanomaterialen in farmaceutische toepassingen

Ultrasone technologieën spelen een centrale rol bij de bereiding, verwerking en functionalisering van nanomaterialen in farmaceutisch onderzoek en de productie van geneesmiddelen. De intense effecten van ultrageluid met hoog vermogen, waaronder akoestische cavitatie, dragen bij aan het afbreken van agglomeraten, het dispergeren van deeltjes en het emulgeren van nanodruppels. De sonicatoren met hoge prestaties van Hielscher bieden een betrouwbare en efficiënte oplossing die aan farmaceutische normen voldoet, een veilige productie waarborgt en opschaling zonder aanvullende optimalisatie-inspanningen mogelijk maakt.

Verwerking van nanomaterialen

Nanomaterialen, met name nanodeeltjes, hebben de afgifte van geneesmiddelen binnen de farmacie ingrijpend veranderd en bieden een bewezen methode om werkzame stoffen oraal of via injectie toe te dienen. Deze technologie verbetert de efficiëntie van de dosering en afgifte van geneesmiddelen en opent nieuwe mogelijkheden voor medische behandelingen. De mogelijkheid om geneesmiddelen, warmte of andere werkzame stoffen rechtstreeks aan specifieke cellen, met name zieke cellen, af te geven, betekent een aanzienlijke vooruitgang.

Bij kankertherapie hebben geneesmiddelen in nanoformuleringen veelbelovende resultaten laten zien. Ze benutten het voordeel van deeltjes op nanoschaal om hoge doses geneesmiddelen rechtstreeks aan tumorcellen af te geven, waardoor de therapeutische effecten worden gemaximaliseerd en de bijwerkingen op andere organen worden geminimaliseerd. Door hun grootte op nanoschaal kunnen deze deeltjes celwanden en membranen passeren en werkzame stoffen precies bij de doelcellen vrijgeven.

De verwerking van nanomaterialen, gedefinieerd als deeltjes met afmetingen kleiner dan 100nm, brengt uitdagingen met zich mee die grotere inspanningen vereisen. Ultrasone cavitatie is een gevestigde technologie voor het deagglomereren en dispergeren van nanomaterialen. Koolstofnanobuizen (CNTs), met name meerwandige koolstofnanobuizen (MWCNTs) en enkelwandige koolstofnanobuizen (SWCNTs), hebben unieke eigenschappen: ze bieden een groot inwendig volume voor het inkapselen van geneesmiddelmoleculen en specifieke oppervlakken voor functionalisering.
 

Sonochemische productie van SWCNTs. Silicapoeder in een oplossing van een ferroceen-xyleenmengsel is gedurende 20 min. gesoniceerd bij kamertemperatuur en omgevingsdruk. Sonicatie produceert zeer zuivere SWCNTS op het oppervlak van het silicapoeder. (Jeong et al. 2004)

Gefunctionaliseerde koolstofnanobuizen (f-CNTs) spelen een cruciale rol bij het verbeteren van de oplosbaarheid, het mogelijk maken van efficiënte tumorgerichte afgifte en het vermijden van cytotoxiciteit. Ultrasone technieken vergemakkelijken de productie en functionalisering ervan, zoals de sonochemische methode voor zeer zuivere SWCNTs. Bovendien kunnen f-CNTs dienen als afgiftesystemen voor vaccins, waarbij antigenen aan koolstofnanobuizen worden gekoppeld om specifieke antilichaamreacties op te wekken.
Keramische nanodeeltjes afkomstig van silica, titaniumdioxide of aluminiumoxide hebben poreuze oppervlakken, waardoor ze ideale geneesmiddeldragers zijn. Ultrasone synthese en precipitatie van nanodeeltjes met behulp van sonochemie bieden een bottom-upbenadering voor het bereiden van verbindingen op nanoschaal. Het proces verbetert de massaoverdracht, wat resulteert in kleinere deeltjes en een hogere uniformiteit

Ultrasone synthese en precipitatie van nanodeeltjes

Ultrasone behandeling speelt een essentiële rol bij het functionaliseren van nanodeeltjes. De techniek breekt grenslagen rond deeltjes efficiënt af, waardoor nieuwe functionele groepen het deeltjesoppervlak kunnen bereiken. Zo belemmert de ultrasone functionalisering van enkelwandige koolstofnanobuizen (SWCNTs) met PL-PEG-fragmenten de niet-specifieke celopname, terwijl de specifieke cellulaire opname voor gerichte toepassingen wordt bevorderd.

Om nanodeeltjes met specifieke kenmerken en functies te verkrijgen, moet het oppervlak van de deeltjes worden gemodificeerd. Verschillende nanosystemen, zoals polymere nanodeeltjes, liposomen, dendrimeren, koolstofnanobuizen, kwantumdots enzovoort, kunnen met succes worden gefunctionaliseerd voor efficiënt gebruik in de farmacie.

Praktijkvoorbeeld van ultrasone Fuctionalization van deeltjes:

Ultrasone functionalisering van SWCNTs met PL-PEG: Zeineldin et al. (2009) toonden aan dat het dispergeren van enkelwandige koolstofnanobuizen (SWNTs) door ultrasone behandeling met fosfolipide-polyethyleenglycol (PL-PEG) het PL-PEG fragmenteert, waardoor het vermogen ervan om niet-specifieke opname door cellen te blokkeren wordt belemmerd. Niet-gefragmenteerd PL-PEG bevordert echter de specifieke cellulaire opname van doelgericht gemaakte SWNTs via twee verschillende klassen receptoren die door kankercellen tot expressie worden gebracht. Ultrasone behandeling in aanwezigheid van PL-PEG is een veelgebruikte methode om koolstofnanobuizen te dispergeren of te functionaliseren, en de integriteit van PEG is belangrijk voor het bevorderen van de specifieke cellulaire opname van met liganden gefunctionaliseerde nanobuizen. Aangezien fragmentatie een waarschijnlijk gevolg is van ultrasone behandeling, een techniek die vaak wordt gebruikt om SWNTs te dispergeren, kan dit een punt van zorg zijn voor bepaalde toepassingen, zoals geneesmiddelafgifte.
 

Ultrasone dispersie van SWCNTs met PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

Ultrasone vorming van liposomen

Een andere succesvolle toepassing van ultrageluid is de bereiding van liposomen en nanoliposomen. Afgiftesystemen voor geneesmiddelen en genen op basis van liposomen spelen een belangrijke rol in uiteenlopende therapieën, maar ook in cosmetica en voeding. Liposomen zijn goede dragers, omdat wateroplosbare werkzame stoffen in de waterige kern van de liposomen kunnen worden geplaatst, of, als de stof vetoplosbaar is, in de lipidenlaag. Liposomen kunnen worden gevormd met behulp van ultrageluid. Het basismateriaal voor de bereiding van liposomen bestaat uit amphilic moleculen die zijn afgeleid van of gebaseerd op biologische membraanlipiden. Voor de vorming van kleine unilamellaire vesikels (SUV) wordt de lipidendispersie mild gesoniceerd – bijvoorbeeld met de handsonicator UP50H (50W, 30kHz), de VialTweeter of een ultrasone cup-horn. Een dergelijke ultrasone behandeling duurt ongeveer 5 – 15 minuten. Een andere methode om kleine unilamellaire vesikels te produceren is sonicatie van liposomen in de vorm van multilamellaire vesikels.
Dinu-Pirvu et al. (2010) beschrijven het verkrijgen van transferosomen door MLVs bij kamertemperatuur te soniceren.
Hielscher Ultrasonics biedt diverse ultrasone apparaten, sonotroden en accessoires om aan de eisen van allerlei processen te voldoen.
Lees meer over ultrasoon geëxtraheerd en ingekapseld Aloe vera-extract!

Ultrasone inkapseling van stoffen in liposomen

Liposomen dienen als dragers voor werkzame stoffen. Ultrageluid is een effectief hulpmiddel om liposomen te bereiden en te vormen voor het insluiten van werkzame stoffen. Vóór de inkapseling hebben liposomen de neiging clusters te vormen door de interactie tussen oppervlakteladingen van de polaire kopgroepen van fosfolipiden (Míckova et al. 2008); bovendien moeten ze worden geopend. Zhu et al. (2003) beschrijven bijvoorbeeld de inkapseling van biotinepoeder in liposomen door ultrasone behandeling. Nadat het biotinepoeder aan de vesikelsuspensie was toegevoegd, werd de oplossing gedurende ongeveer 1 uur gesoniceerd. Na deze behandeling was biotine ingesloten in de liposomen.

Liposomale emulsies

Om het verzorgende effect van hydraterende of anti-agingcrèmes, lotions, gels en andere cosmeceutische formuleringen te versterken, worden emulgatoren aan de liposomale dispersies toegevoegd om grotere hoeveelheden lipiden te stabiliseren. Onderzoek heeft echter aangetoond dat de capaciteit van liposomen over het algemeen beperkt is. Door toevoeging van emulgatoren treedt dit effect eerder op en verzwakken de extra emulgatoren de affiniteit van fosfatidylcholine voor de barrière. Nanodeeltjes – samengesteld uit fosfatidylcholine en lipiden – bieden een antwoord op dit probleem. Deze nanodeeltjes bestaan uit een oliedruppel die is bedekt met een monolaag fosfatidylcholine. Het gebruik van nanodeeltjes maakt formuleringen mogelijk die meer lipiden kunnen opnemen en stabiel blijven, zodat extra emulgatoren niet nodig zijn.
Ultrasone behandeling is een bewezen methode voor de productie van nano-emulsies en nanodispersies. Zeer intens ultrageluid levert het vermogen dat nodig is om een vloeibare fase (gedispergeerde fase) in kleine druppels in een tweede fase (continue fase) te dispergeren. In de dispergeerzone veroorzaken imploderende cavitatiebellen intense schokgolven in de omringende vloeistof en leiden ze tot de vorming van vloeistofstralen met een hoge vloeistofsnelheid. Om de nieuw gevormde druppels van de gedispergeerde fase tegen coalescentie te stabiliseren, worden emulgatoren (oppervlakteactieve stoffen, surfactanten) en stabilisatoren aan de emulsie toegevoegd. Omdat coalescentie van de druppels na het opbreken de uiteindelijke druppelgrootteverdeling beïnvloedt, worden efficiënt stabiliserende emulgatoren gebruikt om de uiteindelijke druppelgrootteverdeling gelijk te houden aan de verdeling direct na het opbreken van de druppels in de ultrasone dispergeerzone.

Liposomale dispersies

Liposomale dispersies op basis van onverzadigde phosphatidylchlorine zijn onvoldoende stabiel tegen oxidatie. De dispersie kan worden gestabiliseerd met antioxidanten, bijvoorbeeld met een complex van vitamine C en E.
Ortan et al. (2002) behaalden goede resultaten in hun onderzoek naar de ultrasone bereiding van etherische olie van Anethum graveolens in liposomen. Na sonicatie lagen de afmetingen van de liposomen tussen 70–150 nm en die van MLV tussen 230–475 nm; deze waarden waren ook na 2 maanden ongeveer constant, maar namen na 12 maanden toe, vooral in de SUV-dispersie (zie de histogrammen hieronder). De stabiliteitsmeting met betrekking tot het verlies van etherische olie en de grootteverdeling liet ook zien dat liposomale dispersies het gehalte aan vluchtige olie behielden. Dit suggereert dat het insluiten van de etherische olie in liposomen de stabiliteit van de olie verhoogde.
 

Stabiliteit van MLV- en SUV-dispersies na 1 jaar. Liposomale formuleringen werden bewaard bij 4±1 ºC.
(Onderzoek en afbeelding: ©Ortan et al., 2009):

 
Klik hier om meer te lezen over de ultrasone bereiding van liposomen!

Sonicatoren met hoge prestaties voor farmaceutisch onderzoek en de productie van geneesmiddelen

Hielscher Ultrasonics is uw toonaangevende leverancier van hoogwaardige sonicatoren met hoge prestaties voor onderzoek en de productie van geneesmiddelen. Met apparaten van 50 watt tot 16.000 watt vindt u voor elk volume en elk proces de juiste ultrasone processor. Dankzij hun hoge prestaties, betrouwbaarheid, robuustheid en eenvoudige bediening is ultrasone behandeling een essentiële techniek voor de bereiding en verwerking van nanomaterialen. Uitgerust met CIP (clean-in-place) en SIP (sterilize-in-place) garanderen Hielscher sonicatoren een veilige en efficiënte productie volgens farmaceutische normen. Alle specifieke ultrasone processen kunnen eenvoudig op laboratorium- of tafelopstellingsschaal worden getest. De resultaten van deze proeven zijn volledig reproduceerbaar, zodat de daaropvolgende opschaling lineair verloopt en eenvoudig kan worden uitgevoerd zonder aanvullende inspanningen voor procesoptimalisatie.

Hielscher sonicatoren: ontwerp, productie en advies – kwaliteit uit Duitsland

Hielscher sonicatoren staan bekend om hun hoogste kwaliteits- en ontwerpnormen. Robuustheid en eenvoudige bediening maken een soepele integratie van onze sonicatoren in industriële installaties mogelijk. Hielscher sonicatoren kunnen ruwe omstandigheden en veeleisende omgevingen gemakkelijk aan.

Hielscher Ultrasonics is een ISO-gecertificeerd bedrijf en legt bijzondere nadruk op sonicatoren met hoge prestaties met de modernste technologie en gebruiksvriendelijkheid. Uiteraard voldoen Hielscher sonicatoren aan de CE-voorschriften en aan de eisen van UL, CSA en RoHs.

De onderstaande tabel geeft u een indicatie van de geschatte verwerkingscapaciteit van onze sonicatoren:

Literatuur/Referenties

• Casiraghi A., Gentile A., Selmin F., Gennari C.G.M., Casagni E., Roda G., Pallotti G., Rovellini P., Minghetti P. (2022): Ultrasound-Assisted Extraction of Cannabinoids from Cannabis Sativa for Medicinal Purpose. Pharmaceutics. 14(12), 2022.
• Joanna Kopecka, Giuseppina Salzano, Ivana Campia, Sara Lusa, Dario Ghigo, Giuseppe De Rosa, Chiara Riganti (2013): Insights in the chemical components of liposomes responsible for P-glycoprotein inhibition. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2013.
• Gielen, B.; Jordens, J.; Thomassen, L.C.J.; Braeken, L.; Van Gerven, T. (2017): Agglomeration Control during Ultrasonic Crystallization of an Active Pharmaceutical Ingredient. Crystals 7, 40; 2017.
• Dinu-Pirvu, Cristina; Hlevca, Cristina; Ortan, Alina; Prisada, Razvan (2010): Elastic vesicles as drugs carriers though the skin. In: Farmacia Vol.58, 2/2010. Bucharest.
• Giricz Z., Varga Z.V., Koncsos G., Nagy C.T., Görbe A., Mentzer R.M. Jr, Gottlieb R.A., Ferdinandy P. (2017): Autophagosome formation is required for cardioprotection by chloramphenicol. Life Science Oct 2017. 11-16.
• Jeong, Soo-Hwan; Ko, Ju-Hye; Park, Jing-Bong; Park, Wanjun (2004): A Sonochemical Route to Single-Walled Carbon Nanotubes under Ambient Conditions. In: Journal of American Chemical Society 126/2004; pp. 15982-15983.
• Srinivasan, C. (2005) A ‘SOUND’ method for synthesis of single-walled carbon nanotubes under ambient conditions. In: Current Science, Vol.88, No.1, 2005. pp. 12-13.
• Bordes, C.; Bolzinger, M.-A.; El Achak, M.; Pirot, F.; Arquier, D.; Agusti, G.; Chevalier, Y. (2021): Formulation of Pickering emulsions for the development of surfactant-free sunscreen creams. International Journal of Cosmetic Science 43, 2021. 432-445.
• Han N.S., Basri M., Abd Rahman M.B. Abd Rahman R.N., Salleh A.B., Ismail Z. (2012): Preparation of emulsions by rotor-stator homogenizer and ultrasonic cavitation for the cosmeceutical industry. Journal of Cosmetic Science Sep-Oct; 63(5), 2012. 333-44.

 

Ultrageluid is een innovatieve technologie die met succes wordt gebruikt voor sonochemische synthese, deagglomeratie, dispersie, emulgering, functionalisering en activering van deeltjes. Vooral in de nanotechnologie is ultrasone behandeling een essentiële techniek voor de synthese en verwerking van materialen op nanoschaal. Sinds nanotechnologie deze buitengewone wetenschappelijke belangstelling heeft gekregen, worden deeltjes op nanoschaal in uitzonderlijk veel wetenschappelijke en industriële vakgebieden gebruikt. Ook de farmaceutische industrie heeft het grote potentieel van dit flexibele en variabele materiaal ontdekt. Daarom worden nanodeeltjes ingezet in verschillende functionele toepassingen binnen de farmaceutische industrie, waaronder:

• geneesmiddelafgifte (drager)
• diagnostische producten
• productverpakkingen
• ontdekking van biomarkers