تیمار فراصوتی نانوذرات برای کاربردهای دارویی

سونیکاتورهای پروبی با فراهم‌کردن روشی قدرتمند و کنترل‌شده برای کاهش اندازهٔ ذرات، تخریب سلولی و همگن‌سازی، نقشی حیاتی در پژوهش و تولید دارویی ایفا می‌کنند. سونیکاتورها از امواج فراصوت برای ایجاد کاویتاسیون استفاده می‌کنند که به تشکیل و فروپاشی حباب‌های میکروسکوپی منجر می‌شود. این پدیده نیروهای برشی و امواج ضربه‌ای شدیدی ایجاد می‌کند که ذرات را به‌طور مؤثر خرد می‌کنند یا موجب تخریب سلول‌ها می‌شوند.

در ادامه، برخی از جنبه‌های کلیدی استفاده از سونیکاتورهای پروبی در کاربردهای دارویی آمده است:

• کاهش اندازهٔ ذرات: سونیکاتورهای پروبی برای کاهش اندازهٔ ذرات مواد مؤثرهٔ دارویی (APIs) یا سایر ترکیبات به کار می‌روند. اندازهٔ کوچک و یکنواخت ذرات برای افزایش فراهمی زیستی، سرعت انحلال و اثربخشی کلی فرمولاسیون‌های دارویی حیاتی است.
• تخریب سلولی: در پژوهش‌های زیست‌دارویی، از سونیکاتورهای پروبی برای تخریب سلولی و آزادسازی اجزای درون‌سلولی استفاده می‌شود. این امر به‌ویژه برای استخراج پروتئین‌ها، آنزیم‌ها و سایر زیست‌مولکول‌ها از سلول‌های میکروبی یا سلول‌های کشت‌شدهٔ پستانداران اهمیت دارد.
• همگن‌سازی: همگن‌سازی فرمولاسیون‌های دارویی برای تضمین توزیع یکنواخت اجزا ضروری است. سونیکاتورهای پروبی با شکستن کلوخه‌ها و پراکنده‌کردن یکنواخت اجزا به دستیابی به همگنی کمک می‌کنند.
• تشکیل نانوامولسیون و لیپوزوم: فراصوت‌دهی برای ایجاد نانوامولسیون‌ها و لیپوزوم‌های پایدار در فرمولاسیون‌های دارویی به کار می‌رود. این سامانه‌های رسانش در مقیاس نانو برای دارورسانی با هدف افزایش حلالیت و فراهمی زیستی استفاده می‌شوند.
• کنترل کیفیت و بهینه‌سازی فرایند: فراصوت‌دهی ابزاری ارزشمند برای کنترل کیفیت در تولید دارویی است. این روش با تضمین توزیع اندازهٔ ذرات و همگنی یکسان، به بهینه‌سازی فرایندها کمک می‌کند و تکرارپذیری بین بچ‌های تولید را بهبود می‌بخشد.
• فرمولاسیون و توسعهٔ دارو: در فرمولاسیون و توسعهٔ دارو، از سونیکاتورهای پروبی برای تهیهٔ سوسپانسیون‌ها، امولسیون‌ها یا دیسپرسیون‌های پایدار استفاده می‌شود. این امر برای طراحی محصولات دارویی با خواص فیزیکی و شیمیایی مطلوب حیاتی است.

نانومواد در داروسازی

فناوری‌های فراصوتی نقشی محوری در تهیه، پردازش و عامل‌دارسازی نانومواد در پژوهش و تولید دارویی ایفا می‌کنند. اثرات شدید فراصوت پرتوان، از جمله کاویتاسیون آکوستیکی، به شکستن کلوخه‌ها، پراکنده‌کردن ذرات و امولسیون‌سازی نانو‌قطره‌ها کمک می‌کنند. سونیکاتورهای پربازده Hielscher راهکاری قابل‌اعتماد و کارآمد برای برآورده‌کردن استانداردهای دارویی فراهم می‌کنند، تولید ایمن را تضمین می‌کنند و افزایش مقیاس را بدون نیاز به تلاش بیشتر برای بهینه‌سازی تسهیل می‌کنند.

پردازش نانومواد

نانومواد، به‌ویژه نانوذرات، با ارائهٔ روشی اثبات‌شده برای تجویز عوامل فعال به‌صورت خوراکی یا تزریقی، دارورسانی را در داروسازی متحول کرده‌اند. این فناوری کارایی دوزدهی و رسانش دارو را افزایش می‌دهد و مسیرهای تازه‌ای برای درمان‌های پزشکی می‌گشاید. توانایی رساندن مستقیم داروها، گرما یا سایر مواد فعال به سلول‌های مشخص، به‌ویژه سلول‌های بیمار، پیشرفتی چشمگیر به شمار می‌رود.

در درمان سرطان، داروهای فرموله‌شده در مقیاس نانو نتایج امیدوارکننده‌ای نشان داده‌اند؛ این داروها با بهره‌گیری از مزیت ذرات نانومتری، دوزهای بالای دارو را مستقیماً به سلول‌های تومور می‌رسانند و در عین به‌حداقل‌رساندن عوارض جانبی بر سایر اندام‌ها، اثرات درمانی را به حداکثر می‌رسانند. اندازهٔ نانومتری به این ذرات امکان می‌دهد از دیواره‌ها و غشاهای سلولی عبور کنند و عوامل فعال را دقیقاً در سلول‌های هدف آزاد سازند.

پردازش نانومواد، که به‌عنوان ذراتی با ابعاد کمتر از 100nm تعریف می‌شوند، چالش‌هایی دارد که تلاش بیشتری می‌طلبند. کاویتاسیون فراصوتی فناوری تثبیت‌شده‌ای برای کلوخه‌زدایی و پراکنده‌سازی نانومواد است. نانولوله‌های کربنی (CNTs)، به‌ویژه نانولوله‌های کربنی چنددیواره (MWCNTs) و نانولوله‌های کربنی تک‌دیواره (SWCNTs)، خواص منحصربه‌فردی دارند و حجم داخلی بزرگی برای کپسوله‌سازی مولکول‌های دارو و سطوح متمایزی برای عامل‌دارسازی فراهم می‌کنند.
 

تولید سونوشیمیایی SWCNTs. پودر سیلیکا در محلول مخلوط فروسن–زایلن به‌مدت 20 min. در دمای اتاق و تحت فشار محیط فراصوت‌دهی شده است. فراصوت‌دهی، SWCNTS با خلوص بالا را روی سطح پودر سیلیکا تولید می‌کند. (Jeong et al. 2004)

نانولوله‌های کربنی عامل‌دارشده (f-CNTs) نقشی حیاتی در افزایش حلالیت، فراهم‌کردن امکان هدف‌گیری مؤثر تومور و جلوگیری از سمیت سلولی دارند. روش‌های فراصوتی تولید و عامل‌دارسازی آن‌ها را تسهیل می‌کنند؛ از جمله روش سونوشیمیایی برای تولید SWCNTs با خلوص بالا. افزون بر این، f-CNTs می‌توانند به‌عنوان سامانه‌های رسانش واکسن عمل کنند و با اتصال آنتی‌ژن‌ها به نانولوله‌های کربنی، پاسخ‌های اختصاصی آنتی‌بادی را القا کنند.
نانوذرات سرامیکی حاصل از سیلیکا، تیتانیا یا آلومینا دارای سطوح متخلخل‌اند که آن‌ها را به حامل‌های ایدئال دارو تبدیل می‌کند. سنتز و رسوب‌دهی فراصوتی نانوذرات با استفاده از سونوشیمی، رویکردی پایین‌به‌بالا برای تهیهٔ ترکیبات نانومتری فراهم می‌کند. این فرایند انتقال جرم را بهبود می‌بخشد و به اندازه‌های کوچک‌تر ذرات و یکنواختی بیشتر منجر می‌شود

سنتز و رسوب‌دهی فراصوتی نانوذرات

فراصوت‌دهی نقشی حیاتی در عامل‌دارسازی نانوذرات دارد. این روش لایه‌های مرزی اطراف ذرات را به‌طور مؤثر از هم می‌گسلد و به گروه‌های عاملی جدید امکان می‌دهد به سطح ذره برسند. برای مثال، عامل‌دارسازی فراصوتی نانولوله‌های کربنی تک‌دیواره (SWCNTs) با قطعات PL-PEG در جذب غیراختصاصی سلولی اختلال ایجاد می‌کند و در عین حال جذب اختصاصی سلولی را برای کاربردهای هدفمند افزایش می‌دهد.

برای دستیابی به نانوذراتی با ویژگی‌ها و عملکردهای مشخص، باید سطح ذرات اصلاح شود. نانوسامانه‌های مختلف، مانند نانوذرات پلیمری، لیپوزوم‌ها، دندریمرها، نانولوله‌های کربنی، نقاط کوانتومی و غیره را می‌توان برای استفادهٔ کارآمد در داروسازی با موفقیت عامل‌دار کرد.

نمونهٔ عملی عامل‌دارسازی فراصوتی ذرات:

عامل‌دارسازی فراصوتی SWCNTs با PL-PEG: پژوهش Zeineldin et al. (2009) نشان داد که پراکنده‌سازی نانولوله‌های کربنی تک‌دیواره (SWNTs) به روش فراصوت‌دهی با فسفولیپید–پلی‌اتیلن گلیکول (PL-PEG)، موجب قطعه‌قطعه‌شدن PL-PEG می‌شود و در نتیجه در توانایی آن برای جلوگیری از جذب غیراختصاصی توسط سلول‌ها اختلال ایجاد می‌کند. با این حال، PL-PEG قطعه‌قطعه‌نشده، جذب اختصاصی سلولی SWNTs هدف‌گیری‌شده به‌سوی دو دستهٔ متمایز از گیرنده‌های بیان‌شده توسط سلول‌های سرطانی را افزایش می‌دهد. تیمار فراصوتی در حضور PL-PEG روشی متداول برای پراکنده‌سازی یا عامل‌دارسازی نانولوله‌های کربنی است و حفظ یکپارچگی PEG برای افزایش جذب اختصاصی سلولی نانولوله‌های عامل‌دارشده با لیگاند اهمیت دارد. از آنجا که قطعه‌قطعه‌شدن پیامدی محتمل از فراصوت‌دهی است، روشی که معمولاً برای پراکنده‌سازی SWNTs به کار می‌رود، این موضوع می‌تواند در برخی کاربردها، مانند دارورسانی، نگران‌کننده باشد.
 

پراکنده‌سازی فراصوتی SWCNTs با PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

تشکیل فراصوتی لیپوزوم

یکی دیگر از کاربردهای موفق فراصوت، تهیهٔ لیپوزوم‌ها و نانولیپوزوم‌هاست. سامانه‌های رسانش دارو و ژن مبتنی بر لیپوزوم، علاوه بر کاربرد در محصولات آرایشی و تغذیه، در درمان‌های گوناگون نیز نقش مهمی دارند. لیپوزوم‌ها حامل‌های مناسبی هستند، زیرا عوامل فعال محلول در آب را می‌توان در بخش مرکزی آبی لیپوزوم قرار داد و اگر عامل محلول در چربی باشد، آن را در لایهٔ لیپیدی جای داد. لیپوزوم‌ها را می‌توان با استفاده از فراصوت تشکیل داد. مواد اولیهٔ تهیهٔ لیپوزوم، مولکول‌های آمفی‌فیلیک مشتق‌شده از لیپیدهای غشاهای زیستی یا مبتنی بر آن‌ها هستند. برای تشکیل وزیکول‌های تک‌لایهٔ کوچک (SUV)، دیسپرسیون لیپیدی به‌آرامی فراصوت‌دهی می‌شود – برای مثال با دستگاه فراصوت UP50H قابل نگه‌داشتن در دست (50W, 30kHz)، دستگاه VialTweeter یا کاپ‌هورن فراصوتی. مدت چنین تیمار فراصوتی تقریباً 5 – 15 دقیقه است. روش دیگر تولید وزیکول‌های تک‌لایهٔ کوچک، فراصوت‌دهی لیپوزوم‌های وزیکولی چندلایه است.
پژوهش Dinu-Pirvu et al. (2010) دستیابی به ترانسفرزوم‌ها را از طریق فراصوت‌دهی MLVs در دمای اتاق گزارش می‌کند.
Hielscher Ultrasonics دستگاه‌های فراصوت، سونوتْرودها و لوازم جانبی متنوعی برای پاسخ‌گویی به نیازهای انواع فرایندها ارائه می‌دهد.
دربارهٔ عصارهٔ Aloe vera استخراج‌شده و کپسوله‌شده با فراصوت بیشتر بخوانید!

کپسوله‌سازی فراصوتی عوامل در لیپوزوم‌ها

لیپوزوم‌ها به‌عنوان حامل عوامل فعال عمل می‌کنند. فراصوت ابزاری مؤثر برای تهیه و تشکیل لیپوزوم‌ها به‌منظور محبوس‌کردن عوامل فعال است. پیش از کپسوله‌سازی، لیپوزوم‌ها به‌دلیل برهم‌کنش بار–بار سطحی سرهای قطبی فسفولیپیدها تمایل به تشکیل خوشه دارند (Míckova et al. 2008)؛ افزون بر این، باید باز شوند. برای مثال، Zhu et al. (2003) کپسوله‌سازی پودر بیوتین در لیپوزوم‌ها را با فراصوت‌دهی شرح می‌دهند. پس از افزودن پودر بیوتین به محلول سوسپانسیون وزیکول‌ها، محلول به‌مدت تقریبی 1 ساعت فراصوت‌دهی شد. پس از این تیمار، بیوتین در لیپوزوم‌ها محبوس شد.

امولسیون‌های لیپوزومی

برای افزایش اثر مراقبتی کرم‌های مرطوب‌کننده یا ضدپیری، لوسیون‌ها، ژل‌ها و سایر فرمولاسیون‌های آرایشی‌دارویی، به دیسپرسیون‌های لیپوزومی امولسیفایر افزوده می‌شود تا مقادیر بیشتری از لیپیدها پایدار شوند. اما بررسی‌ها نشان داده‌اند که ظرفیت لیپوزوم‌ها عموماً محدود است. با افزودن امولسیفایرها، این اثر زودتر ظاهر می‌شود و امولسیفایرهای اضافی موجب تضعیف تمایل فسفاتیدیل‌کولین به سد می‌شوند. نانوذرات – متشکل از فسفاتیدیل‌کولین و لیپیدها – راه‌حل این مشکل هستند. این نانوذرات از یک قطرهٔ روغن تشکیل می‌شوند که با تک‌لایه‌ای از فسفاتیدیل‌کولین پوشیده شده است. استفاده از نانوذرات امکان تهیهٔ فرمولاسیون‌هایی را فراهم می‌کند که می‌توانند لیپید بیشتری جذب کنند و پایدار بمانند، بنابراین به امولسیفایرهای اضافی نیازی نیست.
فراصوت‌دهی روشی اثبات‌شده برای تولید نانوامولسیون‌ها و نانودیسپرسیون‌هاست. فراصوت با شدت بسیار بالا، توان لازم برای پراکنده‌کردن یک فاز مایع (فاز پراکنده) به‌شکل قطره‌های کوچک در فازی دیگر (فاز پیوسته) را تأمین می‌کند. در ناحیهٔ پراکنده‌سازی، حباب‌های کاویتاسیون که به درون فرو می‌پاشند، امواج ضربه‌ای شدیدی در مایع اطراف ایجاد می‌کنند و موجب تشکیل جت‌های مایع با سرعت بالا می‌شوند. برای پایدارسازی قطره‌های تازه‌تشکیل‌شدهٔ فاز پراکنده در برابر هم‌جوشی، امولسیفایرها (مواد فعال سطحی، سورفکتانت‌ها) و پایدارکننده‌ها به امولسیون افزوده می‌شوند. از آنجا که هم‌جوشی قطره‌ها پس از شکستن بر توزیع نهایی اندازهٔ قطره‌ها تأثیر می‌گذارد، از امولسیفایرهایی با توان پایدارسازی مؤثر استفاده می‌شود تا توزیع نهایی اندازهٔ قطره‌ها در سطحی برابر با توزیع بلافاصله پس از شکستن قطره‌ها در ناحیهٔ پراکنده‌سازی فراصوتی حفظ شود.

دیسپرسیون‌های لیپوزومی

دیسپرسیون‌های لیپوزومی مبتنی بر phosphatidylchlorine غیراشباع، در برابر اکسیداسیون پایداری کافی ندارند. پایدارسازی دیسپرسیون را می‌توان با آنتی‌اکسیدان‌ها، برای مثال مجموعه‌ای از ویتامین‌های C و E، انجام داد.
پژوهش Ortan et al. (2002) دربارهٔ تهیهٔ فراصوتی اسانس Anethum graveolens در لیپوزوم‌ها به نتایج خوبی دست یافت. پس از فراصوت‌دهی، ابعاد لیپوزوم‌ها بین 70–150 nm و برای MLV بین 230–475 nm بود؛ این مقادیر پس از 2 ماه نیز تقریباً ثابت بودند، اما پس از 12 ماه، به‌ویژه در دیسپرسیون SUV، افزایش یافتند (هیستوگرام‌های زیر را ببینید). اندازه‌گیری پایداری از نظر اتلاف اسانس و توزیع اندازه نیز نشان داد که دیسپرسیون‌های لیپوزومی محتوای روغن فرّار را حفظ کردند. این امر نشان می‌دهد که محبوس‌کردن اسانس در لیپوزوم‌ها، پایداری روغن را افزایش داده است.
 

پایداری دیسپرسیون‌های MLV و SUV پس از 1 سال. فرمولاسیون‌های لیپوزومی در 4±1 ºC نگهداری شدند.
(پژوهش و نمودار: ©Ortan et al., 2009):

 
برای مطالعهٔ بیشتر دربارهٔ تهیهٔ فراصوتی لیپوزوم، اینجا کلیک کنید!

سونیکاتورهای پربازده برای پژوهش و تولید دارویی

Hielscher Ultrasonics تأمین‌کنندهٔ برتر شما برای سونیکاتورهای باکیفیت و پربازده جهت پژوهش و تولید دارو است. دستگاه‌هایی در محدودهٔ 50 وات تا 16٬000 وات، انتخاب پردازشگر فراصوتی مناسب را برای هر حجم و هر فرایند ممکن می‌سازند. عملکرد بالا، قابلیت اطمینان، استحکام و سهولت کار با این دستگاه‌ها، تیمار فراصوتی را به روشی ضروری برای تهیه و پردازش نانومواد تبدیل کرده است. سونیکاتورهای Hielscher با برخورداری از CIP (شست‌وشو در محل) و SIP (استریل‌سازی در محل)، تولید ایمن و کارآمد مطابق با استانداردهای دارویی را تضمین می‌کنند. همهٔ فرایندهای اختصاصی فراصوتی را می‌توان به‌آسانی در مقیاس آزمایشگاهی یا رومیزی آزمود. نتایج این آزمون‌ها کاملاً تکرارپذیر هستند؛ بنابراین افزایش مقیاس پس از آن به‌صورت خطی انجام می‌شود و بدون تلاش اضافی برای بهینه‌سازی فرایند، به‌آسانی امکان‌پذیر است.

سونیکاتورهای Hielscher: طراحی، ساخت و مشاوره – کیفیت ساخت آلمان

دستگاه‌های فراصوت Hielscher به داشتن بالاترین استانداردهای کیفیت و طراحی شهرت دارند. استحکام و سهولت کاربری، ادغام بی‌دردسر دستگاه‌های فراصوت ما را در تأسیسات صنعتی امکان‌پذیر می‌کنند. دستگاه‌های فراصوت Hielscher به‌آسانی از عهدهٔ شرایط سخت و محیط‌های دشوار برمی‌آیند.

Hielscher Ultrasonics شرکتی دارای گواهی ISO است و بر دستگاه‌های فراصوت پربازده با فناوری پیشرفتهٔ روز و کاربری آسان تأکید ویژه‌ای دارد. بدیهی است که دستگاه‌های فراصوت Hielscher با CE انطباق دارند و الزامات UL، CSA و RoHs را برآورده می‌کنند.

جدول زیر نمایی از ظرفیت تقریبی پردازش دستگاه‌های فراصوت ما ارائه می‌دهد:

منابع و مراجع

• Casiraghi A., Gentile A., Selmin F., Gennari C.G.M., Casagni E., Roda G., Pallotti G., Rovellini P., Minghetti P. (2022): Ultrasound-Assisted Extraction of Cannabinoids from Cannabis Sativa for Medicinal Purpose. Pharmaceutics. 14(12), 2022.
• Joanna Kopecka, Giuseppina Salzano, Ivana Campia, Sara Lusa, Dario Ghigo, Giuseppe De Rosa, Chiara Riganti (2013): Insights in the chemical components of liposomes responsible for P-glycoprotein inhibition. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2013.
• Gielen, B.; Jordens, J.; Thomassen, L.C.J.; Braeken, L.; Van Gerven, T. (2017): Agglomeration Control during Ultrasonic Crystallization of an Active Pharmaceutical Ingredient. Crystals 7, 40; 2017.
• Dinu-Pirvu, Cristina; Hlevca, Cristina; Ortan, Alina; Prisada, Razvan (2010): Elastic vesicles as drugs carriers though the skin. In: Farmacia Vol.58, 2/2010. Bucharest.
• Giricz Z., Varga Z.V., Koncsos G., Nagy C.T., Görbe A., Mentzer R.M. Jr, Gottlieb R.A., Ferdinandy P. (2017): Autophagosome formation is required for cardioprotection by chloramphenicol. Life Science Oct 2017. 11-16.
• Jeong, Soo-Hwan; Ko, Ju-Hye; Park, Jing-Bong; Park, Wanjun (2004): A Sonochemical Route to Single-Walled Carbon Nanotubes under Ambient Conditions. In: Journal of American Chemical Society 126/2004; pp. 15982-15983.
• Srinivasan, C. (2005) A ‘SOUND’ method for synthesis of single-walled carbon nanotubes under ambient conditions. In: Current Science, Vol.88, No.1, 2005. pp. 12-13.
• Bordes, C.; Bolzinger, M.-A.; El Achak, M.; Pirot, F.; Arquier, D.; Agusti, G.; Chevalier, Y. (2021): Formulation of Pickering emulsions for the development of surfactant-free sunscreen creams. International Journal of Cosmetic Science 43, 2021. 432-445.
• Han N.S., Basri M., Abd Rahman M.B. Abd Rahman R.N., Salleh A.B., Ismail Z. (2012): Preparation of emulsions by rotor-stator homogenizer and ultrasonic cavitation for the cosmeceutical industry. Journal of Cosmetic Science Sep-Oct; 63(5), 2012. 333-44.

 

فراصوت فناوری نوآورانه‌ای است که برای سنتز سونوشیمیایی، کلوخه‌زدایی، پراکنده‌سازی، امولسیون‌سازی، عامل‌دارسازی و فعال‌سازی ذرات با موفقیت به کار می‌رود. به‌ویژه در فناوری نانو، فراصوت‌دهی روشی ضروری برای سنتز و پردازش مواد نانومتری است. با توجه به علاقهٔ علمی چشمگیری که فناوری نانو برانگیخته است، ذرات نانومتری در حوزه‌های علمی و صنعتی بسیار متعددی استفاده می‌شوند. صنعت داروسازی نیز ظرفیت بالای این مواد انعطاف‌پذیر و متنوع را کشف کرده است. در نتیجه، نانوذرات در کاربردهای عملکردی گوناگونی در صنعت داروسازی به کار می‌روند، از جمله:

• دارورسانی (حامل)
• محصولات تشخیصی
• بسته‌بندی محصول
• کشف نشانگرهای زیستی