GLP-1 peptiidide ultraheliga liposoomidesse kapseldamine: skaleeritav tehnoloogia peptiidide suukaudseks manustamiseks

Semaglutiid ja teised GLP-1 peptiidid muudavad diabeedi ja rasvumise ravi, kuid enamik peptiidravimeid vajab endiselt süste, sest suukaudne manustamine on äärmiselt keeruline. Isegi heakskiidetud suukaudse semaglutiidi biosaadavus on alla 1%, mis suurendab vajalikku annust ja kulusid. GLP-1 peptiidide kapseldamine liposoomidesse võib need piirangud ületada. Siit saate teada, kuidas ultraheliga liposoomide valmistamine hõlbustab GLP-1 peptiididega laetud liposoomide valmistamist kompleksravimeid valmistavates apteekides ja farmaatsiatööstuses.

Liposomaalsed GLP-1 peptiidid

GLP-1 retseptori agonistid, nagu semaglutiid, ja järgmise põlvkonna inkretiinpeptiidid, nagu tirzepatiid, on muutnud 2. tüüpi diabeedi ja rasvumise ravi. Sellegipoolest kaasneb nende toimeainetega koostise ja tootmise vaatenurgast peptiidravimitele omane klassikaline piirang: need on õrnad, lagunevad kergesti ja neid on raske seedetrakti kaudu manustada.
Selle tõttu on enamik GLP-1 peptiide endiselt süstitavad, kuigi suukaudne manustamine vähendaks oluliselt patsientide jaoks takistusi. Suukaudne manustamine parandab üldiselt mugavust, ravisoostumust ja valmidust alustada ravi varem – eriti krooniliste haiguste puhul.
Siiski on peptiidide suukaudne manustamine endiselt üks keerulisemaid väljakutseid farmaatsiateaduses. Isegi heakskiidetud suukaudsete semaglutiidi preparaatide biosaadavus on väga madal, mistõttu on vaja suuri annuseid ja hoolikaid koostisstrateegiaid.

Üks lootustandvamaid tehnilisi lähenemisviise nende piirangute ületamiseks on liposomaalne kapseldamine koos suure intensiivsusega ultraheli töötlusega. Liposoomid kaitsevad peptiidseid toimeaineid, parandavad dispersiooni stabiilsust ja neid saab kujundada nanomõõtmeliste suurusvahemike jaoks, mis on olulised limaskesta läbimiseks ja soolestikuga interaktsiooniks. Ultraheli töötlus (sonikeerimine) on skaleeritav ja reprodutseeritav meetod nende liposoomide tootmiseks tööstuslikult olulistes mahtudes.

Miks on liposoomid tugev platvorm GLP-1 peptiididele

Liposoomid on fosfolipiidide kaksikkihtidest moodustunud vesiikulid, mille koostis sarnaneb bioloogiliste membraanidega. See muudab need olemuslikult biosobivaks ja farmaatsiaarenduseks hästi sobivaks. Peptiidravimite puhul on liposoomid atraktiivsed, sest nad võivad toimeainet füüsiliselt kaitsta ja pakkuda koostise arhitektuuri, mida saab manustamise toimivuse jaoks häälestada.
GLP-1 peptiidide puhul ei seisne peamine väljakutse mitte ainult peptiidi kaitsmises happe ja ensüümide eest, vaid ka sisulise imendumise võimaldamises läbi soolebarjääri. See on mitmekihiline probleem, mis hõlmab pH-d, ensümaatilist lagunemist, limaskesta kaudu transporti, epiteeli läbilaskvust ja transpordimehhanisme.
Teaduskirjandus toetab üha enam ideed, et vesiikulipõhised kandjad võivad parandada peptiidi stabiilsust ja interaktsiooni soolestiku süsteemidega.

Miks on semaglutiid liposomaalseks kapseldamiseks eriti huvipakkuv

Semaglutiid ei ole lihtsalt peptiid – see on peptiid, millel on sisseehitatud lipiidsaba modifikatsioon. See on peamine põhjus, miks see käitub lipiidsüsteemides teisiti kui paljud teised peptiidsed toimeained.
GLP-1 peptiidid, nagu semaglutiid ja tirzepatiid, laetakse vesiikulitesse lipiidsaba sisestamise kaudu vesiikuli membraani.
Insenerlikust vaatenurgast on see oluline, sest see viitab, et semaglutiid on struktuurselt ühilduv lipiidsete kaksikkihtidega, mis tähendab, et stabiilse seondumise ja sisulise laadimise saavutamine võib olla võimalik ilma liigse keemilise modifitseerimiseta.
Sama loogika kehtib ka teiste lipiderutatud peptiidsete toimeainete ja peptiid-ravimikonjugaatide kohta.

Tootmise tegelikkus: liposoomid peavad olema reprodutseeritavad ja skaleeritavad

Liposoomide kapseldamine ei ole laboris keeruline. Tõeline raskus algab siis, kui koostist tuleb toota reprodutseeritaval viisil suures mastaabis.

Tööstuslik liposoomide tootmine peab kontrollima:

• liposoomide suurusjaotust
• polüdisperssust
• kapseldamise efektiivsust
• dispersiooni stabiilsus
• partiidevaheline reprodutseeritavus
• steriilse töötlemise sobivus
• protsessi valideerimine ja dokumenteerimine

Mitmed levinud liposoomide valmistamise meetodid (vorteksimine, lihtne hüdratatsioon, käsitsi ekstrusioon) võivad laboris anda häid tulemusi – kuid need ebaõnnestuvad, kui minna üle pilootmahtudele või tootmismahtudele.
Siin muutub ultraheli töötlus oluliseks võimaldavaks tehnoloogiaks.

Liposoomide moodustamine pöördfaasilise aurustamise meetodil (Reverse Evaporation Method) ultraheli töötlusega

Liposoomide ultraheliinkapsulatsioon: põhiprintsiip

Suure intensiivsusega ultraheli viib vedelikku mehaanilist energiat akustilise kavitatsiooni kaudu. Kavitatsioon on mikroskoopiliste mullide teke ja kokkuvarisemine, mis tekitab lokaalseid nihkejõude ja mikrosegunemise efekte.

Lipiidide dispersioonides need jõud:

• tekitavad mikroemulsioone, mis käivitavad liposoomide moodustumise
• lagundavad suuri lipiidiagregaate
• vähendavad multilamellaarseid struktuure
• tekitavad väiksemaid ja ühtlasemaid vesiikuleid
• parandavad homogeniseerimist
• suurendavad lõpliku dispersiooni reprodutseeritavust

Seetõttu kasutatakse ultraheli töötlust laialdaselt nanomaterjalide tootmisel, emulgeerimisel ja dispergeerimisel – ning see sobib suurepäraselt liposoomide nanosuuruseni vähendamiseks.
GLP-1 peptiidi liposoomide puhul saab ultraheli kasutada kas liposoomide otseseks tekitamiseks hüdratatsiooni ja dispergeerimise ajal või järeltöötlusetapina vesiikulite suuruse peenendamiseks ja ühtluse parandamiseks.

Miks on ultraheli eriti väärtuslik farmaatsiliste liposoomide tootmisel

Kõige olulisem põhjus, miks ultraheli tööstuslikult kasutatakse, on see, et seda saab skaleerida mõõdetava protsessiparameetri – energia mahuühiku kohta – kontrollimise kaudu.
Mitte “rohkema segamise” või “pikema töötlemise” teel skaleerimise asemel võimaldavad ultraheli süsteemid protsessi skaleerida järgmiselt:

• ultraheli võimsuse suurendamine
• vooluhulga suurendamine
• sama energiasisendi säilitamine mL kohta
• pidevvoolureaktorite kasutamine
• paralleelne arvu suurendamine (numbering-up)

See muudab protsessi hästi ülekantavaks R&D-st tootmisse.
Praktikas tähendab see, et väikesel süsteemil välja töötatud liposoomide protsessi saab üle viia suurematesse süsteemidesse, säilitades samal ajal samaväärsed protsessitingimused, mida farmaatsiatootmine just nõuabki.

Mõju GLP-1 peptiididele: suunas parema suukaudse biosaadavuse poole

Suukaudne manustamine on paljude GLP-1 peptiidi preparaatide pikaajaline eesmärk. Põhjus on lihtne: kui suukaudne biosaadavus paraneb, muutub kogu ravi patsientidele lihtsamaks.
Teie üleslaaditud materjal toob esile praeguse piirangu: suukaudne semaglutiid on võimalik, kuid biosaadavus jääb madalaks (alla 1%).

Liposoomidesse kapseldamine ei garanteeri suurt suukaudset biosaadavust, kuid see lahendab samaaegselt mitu kriitilist kitsaskohta:

1. See võib peptiidi füüsiliselt kaitsta lagunemise eest.
2. See võib luua nanomõõtmelisi kandjaid, mille omadused on häälestatud mukuse läbimiseks.
3. Seda saab funktsionaliseerida pinnaligandidega aktiivse transpordi mehhanismide jaoks.
4. See võib parandada manustatava API vormi ühtlust ja reprodutseeritavust.

Eriti semaglutiidi puhul pakub membraaniga seostumine lipiidsabа kaudu täiendava mehhanismi, mis võib peptiidi lipiidsüsteemides stabiliseerida.

Ultraheli töötlus võimaldab pidevat tööstuslikku liposoomide tootmist

Tööstuslikus tootmises eelistatakse sageli pidevat töötlemist, sest see parandab:

• läbilaskevõimet
• reprodutseeritavust
• protsessi juhtimist
• integreerimist steriilsetesse tootmistöövoogudesse

Ultraheli läbivoolusüsteemid sobivad selleks ideaalselt. Liposoomide dispersiooni pumbatakse läbi rõhu all oleva läbivoolukambri, kus ultraheli rakendatakse kontrollitud tingimustel. Temperatuuri, rõhku ja viibeaega saab kontrollida, mis on peptiidi preparaatide jaoks oluline.
See võimaldab skaleeritavaid nanosuuruseni vähendamise ja inkapsuleerimise töövooge, mis on GMP nõuetele palju lähemal kui paljud ainult laboris kasutatavad meetodid.

Hielscher Ultrasonics: laborist tööstusliku mastaabini süsteemid liposoomide inkapsuleerimiseks

Hielscher Ultrasonics pakub ultraheli süsteeme, mis vastavad liposomaalsete peptiidpreparaatide tegelikule arendusteele.
Laboratoorses mastaabis kasutatakse UP400St laialdaselt preparaatide skriinimiseks, protsessi arendamiseks ja apteegis valmistatavate (compounding) liposoomide ettevalmistamiseks.
Tootmismastaabis on UIP2000hdT ja UIP4000hdT mõeldud tööstuslikuks töötsükliks ning neid saab integreerida läbivoolu-sonikeerimiskambritega pidevaks töötlemiseks.

See kombinatsioon on farmatseutiliste liposoomide tootmisel eriti oluline, sest see toetab:

• protsessi korratavust
• lineaarset skaleeritavust
• pidevat läbivoolutootmist
• suure võimsusega ultraheli töötlust kontrollitud tingimustes

Allolev tabel annab ülevaate meie ultraheli seadmete ligikaudsest töötlemisvõimsusest:

Disain, tootmine ja nõustamine – Saksamaal valmistatud kvaliteet

Hielscheri ultraheli seadmed on tuntud oma kõrgeima kvaliteedi ja disainistandardite poolest. Töökindlus ja lihtne kasutamine võimaldavad meie ultraheli seadmeid sujuvalt tööstusrajatistesse integreerida. Hielscheri ultraheli seadmed toimivad hõlpsasti ka rasketes tingimustes ja nõudlikus keskkonnas.

Hielscher Ultrasonics on ISO-sertifitseeritud ettevõte ning pöörab erilist tähelepanu suure jõudlusega ultraheli seadmetele, mis on varustatud tipptehnoloogia ja kasutajasõbralikkusega. Loomulikult vastavad Hielscheri ultraheli seadmed CE nõuetele ning UL-i, CSA ja RoHs nõuetele.