Ултразвукова обработка на наночастици за фармацевтични приложения

Ултразвуковите апарати със сонда играят решаваща роля във фармацевтичните изследвания и производството, като осигуряват мощно и контролирано средство за намаляване на размера на частиците, разрушаване на клетките и хомогенизация. Ултразвуковите апарати използват ултразвукови вълни за генериране на кавитация, която води до образуване и колапс на микроскопични мехурчета. Това явление генерира интензивни сили на срязване и ударни вълни, които ефективно раздробяват частиците или разрушават клетките.

Ето някои ключови аспекти на използването на ултразвукови апарати със сонда във фармацевтични приложения:

• Намаляване на размера на частиците: Ултразвуковите апарати със сонда се използват за намаляване на размера на частиците на активни фармацевтични съставки (APIs) или други съединения. Малкият и равномерен размер на частиците е от жизненоважно значение за повишаване на бионаличността, скоростта на разтваряне и общата ефикасност на фармацевтичните състави.
• Разрушаване на клетките: В биофармацевтичните изследвания ултразвуковите апарати със сонда се използват за разрушаване на клетките с цел освобождаване на вътреклетъчни компоненти. Това е особено важно за извличането на протеини, ензими и други биомолекули от микробни клетки или култивирани клетки на бозайници.
• Хомогенизация: Хомогенизацията на фармацевтичните състави е от съществено значение за осигуряване на равномерно разпределение на съставките. Ултразвуковите апарати със сонда подпомагат постигането на хомогенност чрез разбиване на агломератите и равномерно диспергиране на компонентите.
• Образуване на наноемулсии и липозоми: Ултразвуковата обработка се използва за създаване на стабилни наноемулсии и липозоми във фармацевтични състави. Тези наномащабни системи за доставяне се използват за доставяне на лекарства с цел повишаване на разтворимостта и бионаличността.
• Контрол на качеството и оптимизация на процесите: Ултразвуковата обработка е ценен инструмент за контрол на качеството във фармацевтичното производство. Тя подпомага оптимизацията на процесите, като осигурява постоянство на разпределението на размера на частиците и хомогенността, допринасяйки за възпроизводимостта между партидите.
• Формулиране и разработване на лекарства: При формулирането и разработването на лекарства ултразвуковите апарати със сонда се използват за приготвяне на стабилни суспензии, емулсии или дисперсии. Това е от решаващо значение за създаването на фармацевтични продукти с желаните физични и химични свойства.

Наноматериали във фармацевтиката

Ултразвуковите технологии играят ключова роля в приготвянето, обработката и функционализирането на наноматериали във фармацевтичните изследвания и производството. Интензивните ефекти на ултразвука с висока мощност, включително акустичната кавитация, допринасят за разбиването на агломерати, диспергирането на частици и емулгирането на нанокапчици. Високопроизводителните ултразвукови апарати на Hielscher осигуряват надеждно и ефективно решение, съобразено с фармацевтичните стандарти, като гарантират безопасно производство и улесняват увеличаването на мащаба без допълнителни усилия за оптимизация.

Обработка на наноматериали

Наноматериалите, особено наночастиците, революционизираха доставянето на лекарства във фармацевтиката, като предлагат доказан метод за прилагане на активни вещества перорално или чрез инжектиране. Тази технология повишава ефективността на дозирането и доставянето на лекарства, като открива нови възможности за медицинско лечение. Възможността за доставяне на лекарства, топлина или други активни вещества директно до определени клетки, особено до болни клетки, представлява значителен напредък.

В лечението на рак лекарствата в наноформулирана форма са показали обещаващи резултати, като използват предимството на частиците с наноразмери за доставяне на високи дози лекарства директно до туморните клетки, максимизирайки терапевтичните ефекти и същевременно минимизирайки страничните ефекти върху други органи. Наномащабният размер позволява на тези частици да преминават през клетъчните стени и мембрани, като освобождават активните вещества точно при целевите клетки.

Обработката на наноматериали, определени като частици с размери под 100nm, поставя предизвикателства, които изискват повече усилия. Ултразвуковата кавитация се утвърждава като добре установена технология за деагломерация и диспергиране на наноматериали. Въглеродните нанотръби (CNTs), особено многостенните въглеродни нанотръби (MWCNTs) и едностенните въглеродни нанотръби (SWCNTs), притежават уникални свойства, като предлагат голям вътрешен обем за капсулиране на лекарствени молекули и специфични повърхности за функционализиране.
 

Сонохимично производство на SWCNTs. Прах от силициев диоксид в разтвор на смес от фероцен и ксилен е обработен с ултразвук в продължение на 20 min. при стайна температура и атмосферно налягане. Ултразвуковата обработка произвежда SWCNTS с висока чистота върху повърхността на праха от силициев диоксид. (Jeong et al. 2004)

Функционализираните въглеродни нанотръби (f-CNTs) играят решаваща роля за повишаване на разтворимостта, ефективно насочване към тумори и избягване на цитотоксичността. Ултразвуковите техники улесняват тяхното производство и функционализиране, например чрез сонохимичния метод за SWCNTs с висока чистота. Освен това f-CNTs могат да служат като системи за доставяне на ваксини, като свързват антигени с въглеродни нанотръби за предизвикване на специфични антителни отговори.
Керамичните наночастици, получени от силициев диоксид, титанов диоксид или алуминиев оксид, имат порести повърхности, което ги прави идеални носители на лекарства. Ултразвуковият синтез и утаяването на наночастици с използване на сонохимия осигуряват подход „отдолу нагоре“ за приготвяне на съединения с наноразмери. Процесът подобрява масообмена, което води до по-малки размери на частиците и по-висока еднородност

Ултразвуков синтез и утаяване на наночастици

Ултразвуковата обработка играе жизненоважна роля във функционализирането на наночастиците. Техниката ефективно разрушава граничните слоеве около частиците, като позволява на нови функционални групи да достигнат повърхността им. Например ултразвуковото функционализиране на едностенни въглеродни нанотръби (SWCNTs) с фрагменти от PL-PEG възпрепятства неспецифичното клетъчно поглъщане, като същевременно подпомага специфичното клетъчно поглъщане за целеви приложения.

За получаване на наночастици със специфични характеристики и функции повърхността на частиците трябва да бъде модифицирана. Различни наносистеми като полимерни наночастици, липозоми, дендримери, въглеродни нанотръби, квантови точки и др. могат да бъдат успешно функционализирани за ефективно използване във фармацевтиката.

Практически пример за ултразвукова Fuctionalization на частици:

Ултразвуково функционализиране на SWCNTs с PL-PEG: Zeineldin et al. (2009) показват, че диспергирането на едностенни въглеродни нанотръби (SWNTs) чрез ултразвукова обработка с фосфолипид–полиетиленгликол (PL-PEG) фрагментира PL-PEG, като по този начин възпрепятства способността му да блокира неспецифичното поглъщане от клетките. Нефрагментираният PL-PEG обаче подпомага специфичното клетъчно поглъщане на SWNTs, насочени към два различни класа рецептори, експресирани от раковите клетки. Ултразвуковата обработка в присъствието на PL-PEG е широко използван метод за диспергиране или функционализиране на въглеродни нанотръби, а целостта на PEG е важна за подпомагане на специфичното клетъчно поглъщане на нанотръби, функционализирани с лиганди. Тъй като фрагментацията е вероятно следствие от ултразвуковата обработка, техника, която често се използва за диспергиране на SWNTs, това може да представлява проблем за определени приложения, като доставянето на лекарства.
 

Ултразвуково диспергиране на SWCNTs с PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

Ултразвуково образуване на липозоми

Друго успешно приложение на ултразвука е приготвянето на липозоми и нанолипозоми. Системите за доставяне на лекарства и гени, базирани на липозоми, играят значителна роля в разнообразни терапии, както и в козметиката и храненето. Липозомите са добри носители, тъй като водоразтворимите активни вещества могат да бъдат поместени във водното ядро на липозомите, а ако веществото е мастноразтворимо – в липидния слой. Липозомите могат да се образуват чрез използване на ултразвук. Основният материал за приготвяне на липозоми са молекули, описани като amphilic, получени от или базирани на липиди на биологични мембрани. За образуването на малки еднослойни везикули (SUV) липидната дисперсия се подлага на щадяща ултразвукова обработка – напр. с ръчния ултразвуков апарат UP50H (50W, 30kHz), VialTweeter или ултразвуков чашков излъчвател. Продължителността на такава ултразвукова обработка е приблизително 5 – 15 минути. Друг метод за получаване на малки еднослойни везикули е ултразвуковата обработка на липозоми под формата на многослойни везикули.
Dinu-Pirvu et al. (2010) съобщават за получаване на трансферозоми чрез ултразвукова обработка на MLVs при стайна температура.
Hielscher Ultrasonics предлага различни ултразвукови устройства, сонотроди и принадлежности, за да отговори на изискванията на всички видове процеси.
Прочетете повече за извлечения с ултразвук и капсулиран екстракт от Aloe vera!

Ултразвуково капсулиране на вещества в липозоми

Липозомите служат като носители на активни вещества. Ултразвукът е ефективен инструмент за приготвяне и образуване на липозоми за включване на активни вещества. Преди капсулирането липозомите са склонни да образуват клъстери поради взаимодействието между повърхностните заряди на полярните глави на фосфолипидите (Míckova et al. 2008), а освен това те трябва да бъдат отворени. Например Zhu et al. (2003) описват капсулирането на биотин на прах в липозоми чрез ултразвукова обработка. След добавянето на биотина на прах към разтвора със суспендирани везикули разтворът е обработен с ултразвук в продължение на приблизително 1 час. След тази обработка биотинът е включен в липозомите.

Липозомни емулсии

За засилване на подхранващия ефект на хидратиращи кремове или кремове против стареене, лосиони, гелове и други козмецевтични състави към липозомните дисперсии се добавят емулгатори за стабилизиране на по-големи количества липиди. Изследванията обаче показват, че възможностите на липозомите като цяло са ограничени. При добавяне на емулгатори този ефект ще се прояви по-рано, а допълнителните емулгатори водят до отслабване на афинитета на фосфатидилхолина към бариерата. Наночастиците – съставени от фосфатидилхолин и липиди – са отговорът на този проблем. Тези наночастици се образуват от маслена капчица, покрита с монослой от фосфатидилхолин. Използването на наночастици позволява създаването на състави, които могат да поемат повече липиди и да останат стабилни, така че не са необходими допълнителни емулгатори.
Ултразвуковата обработка е доказан метод за производство на наноемулсии и нанодисперсии. Ултразвукът с много висока интензивност осигурява мощността, необходима за диспергиране на течна фаза (дисперсна фаза) под формата на малки капчици във втора фаза (непрекъсната фаза). В зоната на диспергиране имплодиращите кавитационни мехурчета предизвикват интензивни ударни вълни в околната течност и водят до образуване на течни струи с висока скорост на течността. За стабилизиране на новообразуваните капчици на дисперсната фаза срещу коалесценция към емулсията се добавят емулгатори (повърхностноактивни вещества, ПАВ) и стабилизатори. Тъй като коалесценцията на капчиците след раздробяването влияе върху крайното разпределение на размера им, се използват ефективно стабилизиращи емулгатори, които поддържат крайното разпределение на размера на капчиците на ниво, равно на разпределението непосредствено след раздробяването на капчиците в зоната на ултразвуково диспергиране.

Липозомни дисперсии

Липозомните дисперсии, базирани на ненаситен phosphatidylchlorine, не са достатъчно устойчиви на окисление. Стабилизирането на дисперсията може да се постигне с антиоксиданти, например с комплекс от витамини C и E.
Ortan et al. (2002) постигат добри резултати в изследването си относно ултразвуковото приготвяне на етерично масло от Anethum graveolens в липозоми. След ултразвуковата обработка размерите на липозомите са между 70–150 nm, а на MLV – между 230–475 nm; тези стойности остават приблизително постоянни и след 2 месеца, но се увеличават след 12 месеца, особено в дисперсията на SUV (вижте хистограмите по-долу). Измерването на стабилността по отношение на загубата на етерично масло и разпределението на размера също показва, че липозомните дисперсии запазват съдържанието на летливо масло. Това предполага, че включването на етеричното масло в липозоми повишава стабилността на маслото.
 

Стабилност на дисперсиите на MLV и SUV след 1 година. Липозомните състави са съхранявани при 4±1 ºC.
(Изследване и графика: ©Ortan et al., 2009):

 
Щракнете тук, за да прочетете повече за ултразвуковото приготвяне на липозоми!

Високопроизводителни ултразвукови апарати за фармацевтични изследвания и производство

Hielscher Ultrasonics е вашият водещ доставчик на висококачествени, високопроизводителни ултразвукови апарати за изследвания и производство на фармацевтични продукти. Устройствата в диапазона от 50 вата до 16 000 вата позволяват да се намери подходящият ултразвуков процесор за всеки обем и всеки процес. Благодарение на високата производителност, надеждността, здравината и лесното управление ултразвуковата обработка е основна техника за приготвяне и обработка на наноматериали. Оборудвани с CIP (почистване на място) и SIP (стерилизация на място), ултразвуковите апарати на Hielscher гарантират безопасно и ефективно производство съгласно фармацевтичните стандарти. Всички специфични ултразвукови процеси могат лесно да бъдат изпитани в лабораторен мащаб или с настолно оборудване. Резултатите от тези изпитвания са напълно възпроизводими, така че последващото увеличаване на мащаба е линейно и може лесно да се извърши без допълнителни усилия за оптимизация на процеса.

Ултразвукови апарати Hielscher: проектиране, производство и консултации – качество, произведено в Германия

Ултразвуковите апарати на Hielscher са добре известни с най-високите си стандарти за качество и проектиране. Здравината и лесното управление позволяват безпроблемното интегриране на нашите ултразвукови апарати в промишлени съоръжения. Ултразвуковите апарати на Hielscher лесно се справят с тежки условия и взискателни работни среди.

Hielscher Ultrasonics е компания, сертифицирана по ISO, и поставя специален акцент върху високопроизводителните ултразвукови апарати с най-съвременна технология и удобство за потребителя. Разбира се, ултразвуковите апарати на Hielscher съответстват на изискванията за CE и отговарят на изискванията на UL, CSA и RoHs.

Таблицата по-долу дава представа за приблизителния капацитет за обработка на нашите ултразвукови апарати:

Литература/Източници

• Casiraghi A., Gentile A., Selmin F., Gennari C.G.M., Casagni E., Roda G., Pallotti G., Rovellini P., Minghetti P. (2022): Ultrasound-Assisted Extraction of Cannabinoids from Cannabis Sativa for Medicinal Purpose. Pharmaceutics. 14(12), 2022.
• Joanna Kopecka, Giuseppina Salzano, Ivana Campia, Sara Lusa, Dario Ghigo, Giuseppe De Rosa, Chiara Riganti (2013): Insights in the chemical components of liposomes responsible for P-glycoprotein inhibition. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2013.
• Gielen, B.; Jordens, J.; Thomassen, L.C.J.; Braeken, L.; Van Gerven, T. (2017): Agglomeration Control during Ultrasonic Crystallization of an Active Pharmaceutical Ingredient. Crystals 7, 40; 2017.
• Dinu-Pirvu, Cristina; Hlevca, Cristina; Ortan, Alina; Prisada, Razvan (2010): Elastic vesicles as drugs carriers though the skin. In: Farmacia Vol.58, 2/2010. Bucharest.
• Giricz Z., Varga Z.V., Koncsos G., Nagy C.T., Görbe A., Mentzer R.M. Jr, Gottlieb R.A., Ferdinandy P. (2017): Autophagosome formation is required for cardioprotection by chloramphenicol. Life Science Oct 2017. 11-16.
• Jeong, Soo-Hwan; Ko, Ju-Hye; Park, Jing-Bong; Park, Wanjun (2004): A Sonochemical Route to Single-Walled Carbon Nanotubes under Ambient Conditions. In: Journal of American Chemical Society 126/2004; pp. 15982-15983.
• Srinivasan, C. (2005) A ‘SOUND’ method for synthesis of single-walled carbon nanotubes under ambient conditions. In: Current Science, Vol.88, No.1, 2005. pp. 12-13.
• Bordes, C.; Bolzinger, M.-A.; El Achak, M.; Pirot, F.; Arquier, D.; Agusti, G.; Chevalier, Y. (2021): Formulation of Pickering emulsions for the development of surfactant-free sunscreen creams. International Journal of Cosmetic Science 43, 2021. 432-445.
• Han N.S., Basri M., Abd Rahman M.B. Abd Rahman R.N., Salleh A.B., Ismail Z. (2012): Preparation of emulsions by rotor-stator homogenizer and ultrasonic cavitation for the cosmeceutical industry. Journal of Cosmetic Science Sep-Oct; 63(5), 2012. 333-44.

 

Ултразвукът е иновативна технология, която се използва успешно за сонохимичен синтез, деагломерация, диспергиране, емулгиране, функционализиране и активиране на частици. Особено в нанотехнологиите ултразвуковата обработка е основна техника за синтез и обработка на материали с наноразмери. Тъй като нанотехнологиите привлякоха този изключителен научен интерес, частиците с наноразмери се използват в изключително много научни и промишлени области. Фармацевтичната индустрия също е открила големия потенциал на този гъвкав и вариативен материал. В резултат наночастиците се включват в различни функционални приложения във фармацевтичната индустрия, сред които:

• доставяне на лекарства (носител)
• диагностични продукти
• опаковане на продукти
• откриване на биомаркери