Xử lý hạt nano bằng siêu âm trong dược phẩm

Máy siêu âm dạng đầu dò đóng vai trò quan trọng trong nghiên cứu và sản xuất dược phẩm nhờ cung cấp một phương thức mạnh mẽ và có kiểm soát để giảm kích thước hạt, phá vỡ tế bào và đồng nhất hóa. Máy siêu âm sử dụng sóng siêu âm để tạo ra hiện tượng xâm thực, dẫn đến sự hình thành và sụp đổ của các bọt khí cực nhỏ. Hiện tượng này tạo ra lực cắt mạnh và sóng xung kích, giúp phá nhỏ các hạt hoặc phá vỡ tế bào một cách hiệu quả.

Dưới đây là một số khía cạnh chính của việc sử dụng máy siêu âm dạng đầu dò trong các ứng dụng dược phẩm:

• Giảm kích thước hạt: Máy siêu âm đầu dò được sử dụng để giảm kích thước hạt của các hoạt chất dược phẩm (API) hoặc các hợp chất khác. Kích thước hạt nhỏ và đồng đều có vai trò thiết yếu trong việc nâng cao sinh khả dụng, tốc độ hòa tan và hiệu quả tổng thể của các công thức bào chế dược phẩm.
• Phá vỡ tế bào: Trong nghiên cứu dược phẩm sinh học, máy siêu âm đầu dò được sử dụng để phá vỡ tế bào nhằm giải phóng các thành phần nội bào. Điều này đặc biệt quan trọng đối với việc chiết xuất protein, enzyme và các phân tử sinh học khác từ tế bào vi sinh vật hoặc tế bào động vật có vú được nuôi cấy.
• Đồng nhất hóa: Đồng nhất hóa các công thức bào chế dược phẩm là việc thiết yếu để bảo đảm các thành phần được phân bố đồng đều. Máy siêu âm đầu dò giúp đạt được tính đồng nhất bằng cách phá vỡ các khối kết tụ và phân tán đều các thành phần.
• Tạo nhũ tương nano và liposome: Xử lý siêu âm được sử dụng để tạo ra nhũ tương nano và liposome ổn định trong các công thức bào chế dược phẩm. Các hệ dẫn truyền có kích thước nano này được dùng để dẫn truyền thuốc nhằm tăng độ tan và sinh khả dụng.
• Kiểm soát chất lượng và tối ưu hóa quy trình: Xử lý siêu âm là một công cụ có giá trị trong kiểm soát chất lượng sản xuất dược phẩm. Công nghệ này giúp tối ưu hóa quy trình bằng cách bảo đảm sự nhất quán về phân bố kích thước hạt và tính đồng nhất, góp phần bảo đảm khả năng tái lập giữa các lô.
• Bào chế và phát triển thuốc: Trong quá trình bào chế và phát triển thuốc, máy siêu âm đầu dò được sử dụng để điều chế các hệ huyền phù, nhũ tương hoặc hệ phân tán ổn định. Điều này có vai trò then chốt trong việc thiết kế các sản phẩm dược phẩm có tính chất vật lý và hóa học mong muốn.

Vật liệu nano trong dược phẩm

Công nghệ siêu âm đóng vai trò then chốt trong việc điều chế, xử lý và chức năng hóa vật liệu nano trong nghiên cứu và sản xuất dược phẩm. Các tác động mạnh của siêu âm công suất cao, bao gồm hiện tượng xâm thực âm, góp phần phá vỡ các khối kết tụ, phân tán hạt và nhũ hóa các giọt có kích thước nano. Máy siêu âm hiệu suất cao của Hielscher cung cấp giải pháp đáng tin cậy và hiệu quả đáp ứng các tiêu chuẩn dược phẩm, bảo đảm sản xuất an toàn và tạo điều kiện mở rộng quy mô mà không cần thêm nỗ lực tối ưu hóa.

Xử lý vật liệu nano

Vật liệu nano, đặc biệt là các hạt nano, đã tạo ra bước đột phá trong việc đưa thuốc vào cơ thể trong lĩnh vực dược phẩm, cung cấp một phương pháp đã được chứng minh để sử dụng các hoạt chất qua đường uống hoặc đường tiêm. Công nghệ này nâng cao hiệu quả định liều và đưa thuốc vào cơ thể, mở ra những hướng mới cho điều trị y khoa. Khả năng đưa thuốc, nhiệt hoặc các hoạt chất khác trực tiếp đến các tế bào cụ thể, đặc biệt là các tế bào bị bệnh, đánh dấu một bước tiến quan trọng.

Trong điều trị ung thư, các thuốc được bào chế ở dạng nano đã cho thấy những kết quả đầy hứa hẹn, tận dụng lợi thế của các hạt có kích thước nano để đưa liều thuốc cao trực tiếp đến tế bào khối u, tối đa hóa tác dụng điều trị đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ đối với các cơ quan khác. Kích thước nano cho phép các hạt này đi qua thành và màng tế bào, giải phóng hoạt chất chính xác tại các tế bào đích.

Việc xử lý vật liệu nano, được định nghĩa là các hạt có kích thước nhỏ hơn 100nm, đặt ra những thách thức đòi hỏi nhiều nỗ lực hơn. Xâm thực siêu âm nổi lên như một công nghệ đã được thiết lập vững chắc để phá kết tụ và phân tán vật liệu nano. Các ống nano carbon (CNTs), đặc biệt là ống nano carbon đa vách (MWCNTs) và ống nano carbon đơn vách (SWCNTs), có những tính chất độc đáo, cung cấp thể tích bên trong lớn để bao gói các phân tử thuốc và các bề mặt riêng biệt để chức năng hóa.
 

Sản xuất SWCNTs bằng phương pháp hóa siêu âm. Bột silica trong dung dịch hỗn hợp ferrocene-xylene đã được xử lý siêu âm trong 20 min. ở nhiệt độ phòng và áp suất môi trường. Xử lý siêu âm tạo ra SWCNTS có độ tinh khiết cao trên bề mặt bột silica. (Jeong et al. 2004)

Các ống nano carbon đã được chức năng hóa (f-CNTs) đóng vai trò quan trọng trong việc tăng độ hòa tan, cho phép nhắm đích khối u hiệu quả và tránh độc tính đối với tế bào. Các kỹ thuật siêu âm tạo thuận lợi cho việc sản xuất và chức năng hóa chúng, chẳng hạn như phương pháp hóa siêu âm để tạo ra SWCNTs có độ tinh khiết cao. Ngoài ra, f-CNTs có thể đóng vai trò là hệ dẫn truyền vắc xin, liên kết các kháng nguyên với ống nano carbon để tạo ra các đáp ứng kháng thể đặc hiệu.
Các hạt nano gốm có nguồn gốc từ silica, titania hoặc alumina có bề mặt xốp, khiến chúng trở thành các chất mang thuốc lý tưởng. Tổng hợp và kết tủa hạt nano bằng siêu âm, sử dụng hóa siêu âm, cung cấp một phương pháp tiếp cận từ dưới lên để điều chế các hợp chất có kích thước nano. Quá trình này tăng cường truyền khối, tạo ra các hạt có kích thước nhỏ hơn và độ đồng đều cao hơn

Tổng hợp và kết tủa hạt nano bằng siêu âm

Xử lý siêu âm đóng vai trò thiết yếu trong việc chức năng hóa các hạt nano. Kỹ thuật này phá vỡ hiệu quả các lớp biên xung quanh hạt, cho phép các nhóm chức mới tiếp cận bề mặt hạt. Ví dụ, việc chức năng hóa các ống nano carbon đơn vách (SWCNTs) bằng siêu âm với các mảnh PL-PEG cản trở sự thu nhận không đặc hiệu của tế bào, đồng thời thúc đẩy sự thu nhận đặc hiệu của tế bào cho các ứng dụng nhắm đích.

Để thu được các hạt nano có đặc tính và chức năng cụ thể, bề mặt của các hạt phải được biến đổi. Nhiều hệ nano như hạt nano polyme, liposome, dendrimer, ống nano carbon, chấm lượng tử, v.v. có thể được chức năng hóa thành công để sử dụng hiệu quả trong dược học.

Ví dụ thực tiễn về chức năng hóa hạt bằng siêu âm:

Chức năng hóa SWCNT bằng siêu âm với PL-PEG: Zeineldin và cộng sự (2009) đã chứng minh rằng việc phân tán các ống nano carbon đơn vách (SWNT) bằng siêu âm với phospholipid-polyethylene glycol (PL-PEG) làm phân mảnh PL-PEG, qua đó cản trở khả năng ngăn chặn sự thu nhận không đặc hiệu của tế bào của chất này. Tuy nhiên, PL-PEG không bị phân mảnh thúc đẩy sự thu nhận đặc hiệu của tế bào đối với các SWNT hướng đích đến hai nhóm thụ thể riêng biệt được tế bào ung thư biểu hiện. Xử lý siêu âm khi có mặt PL-PEG là phương pháp phổ biến để phân tán hoặc chức năng hóa các ống nano carbon, và tính toàn vẹn của PEG đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy sự thu nhận đặc hiệu của tế bào đối với các ống nano được chức năng hóa bằng phối tử. Vì sự phân mảnh là hệ quả có khả năng xảy ra khi xử lý siêu âm, một kỹ thuật thường được dùng để phân tán SWNT, nên đây có thể là vấn đề đáng quan tâm đối với một số ứng dụng như dẫn truyền thuốc.
 

Phân tán SWCNT bằng siêu âm với PL-PEG (Zeineldin và cộng sự, 2009)

Tạo liposome bằng siêu âm

Một ứng dụng thành công khác của siêu âm là điều chế liposome và liposome nano. Các hệ dẫn truyền thuốc và gen dựa trên liposome đóng vai trò quan trọng trong nhiều liệu pháp điều trị, cũng như trong mỹ phẩm và dinh dưỡng. Liposome là chất mang tốt vì các hoạt chất tan trong nước có thể được đưa vào lõi nước của liposome, hoặc vào lớp lipid nếu hoạt chất tan trong chất béo. Liposome có thể được tạo thành bằng siêu âm. Nguyên liệu cơ bản để điều chế liposome là các phân tử lưỡng ái có nguồn gốc từ hoặc dựa trên lipid màng sinh học. Để tạo các túi đơn lớp nhỏ (SUV), hệ phân tán lipid được xử lý siêu âm nhẹ nhàng – ví dụ bằng máy siêu âm cầm tay UP50H (50W, 30kHz), VialTweeter hoặc bộ siêu âm dạng cốc có đầu phát. Thời gian xử lý siêu âm như vậy kéo dài khoảng 5 – 15 phút. Một phương pháp khác để tạo các túi đơn lớp nhỏ là xử lý siêu âm các liposome dạng túi đa lớp.
Dinu-Pirvu và cộng sự (2010) báo cáo việc thu được transferosome bằng cách xử lý siêu âm MLV ở nhiệt độ phòng.
Hielscher Ultrasonics cung cấp nhiều thiết bị siêu âm, đầu dò siêu âm và phụ kiện để đáp ứng yêu cầu của mọi loại quy trình.
Đọc thêm về dịch chiết lô hội được chiết xuất và bao gói bằng siêu âm!

Bao gói hoạt chất vào liposome bằng siêu âm

Liposome đóng vai trò là chất mang hoạt chất. Siêu âm là công cụ hiệu quả để điều chế và tạo liposome nhằm giữ hoạt chất bên trong. Trước khi bao gói, liposome có xu hướng tạo cụm do tương tác giữa các điện tích bề mặt của các đầu phân cực phospholipid (Míckova và cộng sự 2008); ngoài ra, chúng cần được mở ra. Ví dụ, Zhu và cộng sự (2003) mô tả việc bao gói bột biotin trong liposome bằng siêu âm. Khi bột biotin được thêm vào dung dịch huyền phù chứa các túi, dung dịch được xử lý siêu âm trong khoảng 1 giờ. Sau quá trình xử lý này, biotin được giữ bên trong liposome.

Nhũ tương liposome

Để tăng cường tác dụng nuôi dưỡng của kem dưỡng ẩm hoặc chống lão hóa, sữa dưỡng, gel và các công thức dược mỹ phẩm khác, chất nhũ hóa được thêm vào hệ phân tán liposome để ổn định lượng lipid lớn hơn. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã cho thấy khả năng của liposome nhìn chung có giới hạn. Khi bổ sung chất nhũ hóa, hiệu ứng này sẽ xuất hiện sớm hơn và các chất nhũ hóa bổ sung làm suy giảm ái lực của phosphatidylcholine đối với hàng rào. Các hạt nano – cấu thành từ phosphatidylcholine và lipid – là giải pháp cho vấn đề này. Các hạt nano này được tạo thành từ một giọt dầu được bao phủ bởi một lớp đơn phân tử phosphatidylcholine. Việc sử dụng hạt nano cho phép tạo ra các công thức có khả năng hấp thu nhiều lipid hơn mà vẫn ổn định, nhờ đó không cần bổ sung chất nhũ hóa.
Xử lý bằng siêu âm là phương pháp đã được chứng minh để sản xuất nhũ tương nano và hệ phân tán nano. Siêu âm cường độ rất cao cung cấp công suất cần thiết để phân tán một pha lỏng (pha phân tán) thành các giọt nhỏ trong một pha thứ hai (pha liên tục). Trong vùng phân tán, các bọt xâm thực sụp đổ tạo ra sóng xung kích mạnh trong chất lỏng xung quanh và dẫn đến sự hình thành các tia chất lỏng có vận tốc cao. Để ổn định các giọt mới hình thành của pha phân tán, ngăn chúng hợp giọt, chất nhũ hóa (các chất hoạt tính bề mặt, chất hoạt động bề mặt) và chất ổn định được thêm vào nhũ tương. Vì sự hợp giọt sau khi các giọt bị phá vỡ ảnh hưởng đến phân bố kích thước giọt cuối cùng, các chất nhũ hóa có khả năng ổn định hiệu quả được sử dụng để duy trì phân bố kích thước giọt cuối cùng ở mức tương đương với phân bố ngay sau khi các giọt bị phá vỡ trong vùng phân tán siêu âm.

Hệ phân tán liposome

Các hệ phân tán liposome dựa trên phosphatidylchlorine không bão hòa có độ ổn định kém trước quá trình oxy hóa. Có thể ổn định hệ phân tán bằng các chất chống oxy hóa, chẳng hạn như phức hợp vitamin C và E.
Ortan và cộng sự (2002) đã đạt được kết quả tốt trong nghiên cứu điều chế tinh dầu Anethum graveolens trong liposome bằng siêu âm. Sau khi xử lý bằng siêu âm, kích thước liposome nằm trong khoảng 70–150 nm, còn đối với MLV là 230–475 nm; các giá trị này vẫn gần như không đổi sau 2 tháng, nhưng tăng sau 12 tháng, đặc biệt trong hệ phân tán SUV (xem các biểu đồ tần suất bên dưới). Phép đo độ ổn định, xét về sự thất thoát tinh dầu và phân bố kích thước, cũng cho thấy các hệ phân tán liposome duy trì được hàm lượng tinh dầu dễ bay hơi. Điều này cho thấy việc bao giữ tinh dầu trong liposome làm tăng độ ổn định của tinh dầu.
 

Độ ổn định của các hệ phân tán MLV và SUV sau 1 năm. Các công thức liposome được bảo quản ở 4±1 ºC.
(Nghiên cứu và đồ thị: ©Ortan và cộng sự, 2009):

 
Nhấp vào đây để đọc thêm về việc điều chế liposome bằng siêu âm!

Máy siêu âm hiệu năng cao cho nghiên cứu và sản xuất dược phẩm

Hielscher Ultrasonics là nhà cung cấp hàng đầu của bạn về máy siêu âm chất lượng cao, hiệu năng cao dành cho nghiên cứu và sản xuất dược phẩm. Các thiết bị có công suất trong khoảng từ 50 oát lên đến 16.000 oát cho phép lựa chọn bộ xử lý siêu âm phù hợp với mọi thể tích và mọi quy trình. Nhờ hiệu năng cao, độ tin cậy, độ bền và khả năng vận hành dễ dàng của các thiết bị này, xử lý bằng siêu âm là một kỹ thuật thiết yếu để điều chế và xử lý vật liệu nano. Được trang bị CIP (vệ sinh tại chỗ) và SIP (tiệt trùng tại chỗ), máy siêu âm Hielscher bảo đảm sản xuất an toàn và hiệu quả theo các tiêu chuẩn dược phẩm. Tất cả các quy trình siêu âm cụ thể đều có thể dễ dàng được thử nghiệm ở quy mô phòng thí nghiệm hoặc quy mô thiết bị để bàn. Kết quả của các thử nghiệm này có thể tái lập hoàn toàn, nhờ đó việc mở rộng quy mô tiếp theo diễn ra theo quan hệ tuyến tính và có thể thực hiện dễ dàng mà không cần thêm nỗ lực tối ưu hóa quy trình.

Máy siêu âm Hielscher: Thiết kế, sản xuất và tư vấn – Chất lượng sản xuất tại Đức

Máy siêu âm Hielscher nổi tiếng với chất lượng và tiêu chuẩn thiết kế cao nhất. Độ bền và khả năng vận hành dễ dàng cho phép tích hợp thuận lợi các máy siêu âm của chúng tôi vào các cơ sở công nghiệp. Máy siêu âm Hielscher dễ dàng đáp ứng các điều kiện khắc nghiệt và môi trường có yêu cầu cao.

Hielscher Ultrasonics là công ty được chứng nhận ISO và đặc biệt chú trọng đến các máy siêu âm hiệu suất cao có công nghệ tiên tiến nhất và thân thiện với người dùng. Tất nhiên, máy siêu âm Hielscher tuân thủ CE và đáp ứng các yêu cầu của UL, CSA và RoHs.

Bảng dưới đây cung cấp thông tin tham khảo về công suất xử lý gần đúng của các máy siêu âm của chúng tôi:

Tài liệu/Tài liệu tham khảo

• Casiraghi A., Gentile A., Selmin F., Gennari C.G.M., Casagni E., Roda G., Pallotti G., Rovellini P., Minghetti P. (2022): Ultrasound-Assisted Extraction of Cannabinoids from Cannabis Sativa for Medicinal Purpose. Pharmaceutics. 14(12), 2022.
• Joanna Kopecka, Giuseppina Salzano, Ivana Campia, Sara Lusa, Dario Ghigo, Giuseppe De Rosa, Chiara Riganti (2013): Insights in the chemical components of liposomes responsible for P-glycoprotein inhibition. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2013.
• Gielen, B.; Jordens, J.; Thomassen, L.C.J.; Braeken, L.; Van Gerven, T. (2017): Agglomeration Control during Ultrasonic Crystallization of an Active Pharmaceutical Ingredient. Crystals 7, 40; 2017.
• Dinu-Pirvu, Cristina; Hlevca, Cristina; Ortan, Alina; Prisada, Razvan (2010): Elastic vesicles as drugs carriers though the skin. In: Farmacia Vol.58, 2/2010. Bucharest.
• Giricz Z., Varga Z.V., Koncsos G., Nagy C.T., Görbe A., Mentzer R.M. Jr, Gottlieb R.A., Ferdinandy P. (2017): Autophagosome formation is required for cardioprotection by chloramphenicol. Life Science Oct 2017. 11-16.
• Jeong, Soo-Hwan; Ko, Ju-Hye; Park, Jing-Bong; Park, Wanjun (2004): A Sonochemical Route to Single-Walled Carbon Nanotubes under Ambient Conditions. In: Journal of American Chemical Society 126/2004; pp. 15982-15983.
• Srinivasan, C. (2005) A ‘SOUND’ method for synthesis of single-walled carbon nanotubes under ambient conditions. In: Current Science, Vol.88, No.1, 2005. pp. 12-13.
• Bordes, C.; Bolzinger, M.-A.; El Achak, M.; Pirot, F.; Arquier, D.; Agusti, G.; Chevalier, Y. (2021): Formulation of Pickering emulsions for the development of surfactant-free sunscreen creams. International Journal of Cosmetic Science 43, 2021. 432-445.
• Han N.S., Basri M., Abd Rahman M.B. Abd Rahman R.N., Salleh A.B., Ismail Z. (2012): Preparation of emulsions by rotor-stator homogenizer and ultrasonic cavitation for the cosmeceutical industry. Journal of Cosmetic Science Sep-Oct; 63(5), 2012. 333-44.

 

Siêu âm là một công nghệ tiên tiến được sử dụng thành công để tổng hợp hóa siêu âm, phá kết tụ, phân tán, nhũ hóa, chức năng hóa và hoạt hóa các hạt. Đặc biệt trong công nghệ nano, xử lý bằng siêu âm là kỹ thuật thiết yếu cho mục đích tổng hợp và xử lý vật liệu kích thước nano. Kể từ khi công nghệ nano thu hút được sự quan tâm khoa học nổi bật này, các hạt kích thước nano đã được sử dụng trong rất nhiều lĩnh vực khoa học và công nghiệp. Ngành dược phẩm cũng đã khám phá ra tiềm năng lớn của loại vật liệu linh hoạt và đa dạng này. Do đó, hạt nano được sử dụng trong nhiều ứng dụng chức năng của ngành dược phẩm, bao gồm:

• đưa thuốc (chất mang)
• sản phẩm chẩn đoán
• bao bì sản phẩm
• khám phá dấu ấn sinh học