Inline-Kristalliséierung vu Laktos – vum Labo an d’Industrie

Duerch Ultraschall ënnerstëtzte Kristalliséierung ass eng effizient Technik fir d’Bildung vu Feststoffer ënner kontinuéierlechen Duerchflossbedéngungen ze verbesseren. Hei drënner presentéiere mir Iech eng Etüd, déi sech op d’Inline-Kristalliséierung vu Laktos aus engem ternäre System aus Laktos/Waasser/Isopropanol konzentréiert an dobäi d’Ultraschallbehandlungskummer Hielscher UP200St-TD-FlowCell benotzt. Den Asaz vun Ultraschall huet däitlech Verbesserunge vun der Systemstabilitéit, der Kristallmorphologie an der Kontinuitéit vun der Lafzäit erginn. Hei fannt Dir den optiméierten experimentelle Protokoll, déi wichtegst Leeschtungsresultater an de Wee fir d’Iwwerdroung op den industrielle Moossstaf.

Prozessintensivéierung: Kristalliséierung vu Laktos mat Ultraschallbehandlung

D’Kristalliséierung ass an der Pharma- a Liewensmëttelindustrie fir d’Rengegung an d’gezilt Gestaltung vu Partikelen essentiell. Traditionell Chargeprozesser hunn awer Aschränkunge bei der Reproduzéierbarkeet a Problemer mat Oflagerungen, besonnesch beim Iwwergank op e méi grousse Moossstaf. Kontinuéierlech Kristalliséierung ënner Ultraschallbedéngunge bitt eng iwwerzeegend Alternativ, well se d’Bildungsquote vu Kristallkeimen erhéicht, d’Gréissteverdeelung verbessert an d’Problemer duerch Oflagerunge reduzéiert.

An hirer Etüd benotzen Zettl a seng Mataarbechter (2020) en hydrophille Modellsystem – Laktosmonohydrat an enger Waasser/Isopropanol-Mëschung – fir d’Virdeeler vum Hielscher UP200St-TD-FlowCell am Betrib an enger Konfiguratioun fir kontinuéierlech Kristalliséierung z’ënnersichen.

Materialien a Methoden – Ultraschallkristalliséierung vu Laktos um Labosdësch

Materialien

• Ze léisende Stoff: α-Laktosmonohydrat
• Léisungsmëttelsystem: Deioniséiert Waasser an Isopropanol an engem ternäre Phaseverhältnis, dat fir d’Iwwersättegung vu Laktos optiméiert ass
• Ultraschallapparat: UP200St-TD mat der Duerchflosszell fir Ultraschallbehandlung (TD-FlowCell)

Konfiguratioun vun der Ausrüstung
Den UP200St-TD-FlowCell gouf an engem zouene Kreeslaf fir kontinuéierlech Kristalliséierung konfiguréiert. Eng peristaltesch Pompel huet déi iwwersättegt Laktosléisung duerch d’Ultraschallbehandlungskummer zirkuléiere gelooss, wou duerch Ultraschall Energie an de System agekoppelt gëtt. Eng Inline-Temperaturreegelung huet d’thermesch Stabilitéit wärend engem verlängerte Betrib séchergestallt.

Ultraschallkristalliséierung vu Laktos am kontinuéierleche Betrib
(Etüd a Bild: ©Zettl et al., 2020)

Léislechkeet vu Laktos
D’Sättegungskonzentratioun vu Laktos, engem Disaccharid aus Glukos a Galaktos, am Waasser bei Raumtemperatur (normalerweis als 20–25 °C definéiert) läit bei ongeféier 18,9 wt% bei 25°C.
D’Léislechkeet vu Laktos klëmmt mat der Temperatur, awer net linear. Bei 50°C klëmmt se op ongeféier 31 wt%, a bei 70°C läit se bei ongeféier 45 wt%.

Protokoll fir d’kontinuéierlech Kristalliséierung vu Laktos

Zil: Oflagerungen am System miniméieren an d’Lafzäit ënner kontinuéierlecher Ultraschallbehandlung maximéieren.

Schrëtt-fir-Schrëtt-Protokoll:

1. Virbereedung vun der Zouflossléisung
   • Léist α-Laktosmonohydrat an deioniséiertem Waasser bei 50°C op, fir eng gesättegt Léisung ze kréien.
   • Fir déi wässerlech Laktossuspensioun gitt 233 g a-Laktos pro 1000 g Waasser derbäi
   • Réiert d’Mëschung, bis d’Material komplett opgeléist ass.
   • Loosst d’Léisung duerno op 25°C ofkillen, fir eng gesättegt Léisung ze kréien.
2. Ariichte vum System
   • Fëllt den Duerchflosskreeslaf mat der Zouflossléisung.
   • Stellt den Duerchfloss op 60 mL/min an (optimal fir eng Verweilzäit vun ~30 Sekonnen an der Ultraschallkummer).
   • D’Zouflosssuspensioun an d’Antiléisungsmëttel ginn iwwer zwee Zouflossuschlëss an d’Prozesskummer vun der Ultraschallduerchflosszell ageleet.
   • Stellt den Duerchfloss vun der Laktossuspensioun mat 15 wt % op 27g/ min an. Léist d’Ausfällung aus, andeems Dir 27g/min virgekillten Isopropanol (12°C) derbäigitt, wat e Gesamtmassenduerchfloss vu 54g/min ergëtt. (De Massenduerchfloss vu 54g/min entsprécht engem Volumenduerchfloss vu 60 mL/min)
   • Start d’Ultraschallbehandlung bei 100% Amplitud. Halt d’Betribstemperatur am Beräich vu 25–30°C.
3. Kristalliséierungsphas
   • Halt déi kontinuéierlech Ultraschallbehandlung ouni Ënnerbriechung oprecht. Hielscher Ultraschallapparater si fir de 24/7-Betrib gebaut.
   • Sammelt déi kristalliséiert Laktos all 60 Minutten aus engem nogeschalte Filtermodul.
4. Charakteriséierung nom Prozess
   • Analyséiert d’Kristallmorphologie mat SEM.
   • Quantifizéiert d’Kristallgréissteverdeelung mat Laserdiffraktioun (D50-Zilwäert: 80–100 µm).
   • Bestëmmt d’Rengheet mat HPLC (Laktosmonohydrat >98%).

Zesummesetzung vun de Laktosesuspensioune mat dem Masseundeel u suspendéiertem Feststoff an der Zouféierung (w s,f), dem Masseundeel u suspendéiertem Feststoff am Produkt (w s,p), dem Masseundeel u opgeléistem Feststoff am Produkt (w d,p), dem Waassermasseundeel am Produkt (w H2O,p), dem Isopropanolmasseundeel am Produkt (w IA,p) an dem Ethanolmasseundeel am Produkt (w EtOH,p), déi an der Etüd vum Zettl et al., 2020 benotzt goufen.

Resultater a Virdeeler vun der Laktosekristalliséierung mat Ultraschall

• Verréngerung vun der Agglomeratioun:
  D’Inline-Behandlung mat Ultraschall huet d’Agglomeratioun vu Kristaller effektiv ënnerdréckt, soudatt gutt getrennten, prismatesch Laktosekristaller entstane sinn.
• Schaumreduktioun:
  Besonnesch bemierkenswäert ass, datt den Ultraschall d’Schaumbildung op der Uewerfläch reduzéiert huet – en heefege Problem bei Antiléisungsmëttel-Kristalliséierung mat Alkoholen – an doduerch de Volumenduerchsaz verbessert huet.
• Verhënnerung vu Verstopfungen:
  Wärend dem verlängerte Betrib goufe weder Oflagerungen nach Verstopfunge festgestallt, wat d’Roll vun der akustescher Kavitatioun beim Erhale vu propperen Uewerflächen a beim Verhënnere vu Feststoffoflagerungen an der Duerchflosszell bestätegt.
• Kontinuéierlech Lafzäit:
  De Prozess kann am kontinuéierleche Betrib gehale ginn, woubäi d’Kristallqualitéit iwwer déi verschidden Zäitpunkte konstant bleift.

Laktosekristalliséierung mat Ultraschall: Laktos, déi ënner verschiddene Bedéngunge kristalliséiert gouf: den Ultraschallenergieandrag, bäigesate Carrageen oder Molke (WPC) beaflossen d’Gréisst vun de Laktosekristaller
Etüd a Bild: © Sanchez-García et al., 2018.

Skaléierung vun der Laktosekristalliséierung mat Ultraschall

D’Inline-Ultraschallapparater vun Hielscher, déi an Däitschland no den héchsten industrielle Standarden entwéckelt goufen, bidden eng robust Léisung fir d’kontinuéierlech Kristalliséierung vu Laktos an anere Feststoffer aus iwwersättegte Léisungen. Dës Systemer si fir Uwendunge mat pharmazeutesche Qualitéitsufuerderunge konzipéiert an ënnerstëtzen eng präzis Kontroll vun der Keimbildung an dem Kristallwuesstem, wat reproduzéierbar Partikelgréissteverdeelungen an eng gläichbleiwend Prozessféierung garantéiert. Mat hirer linearer Skaléierbarkeet vum Labo bis zum Produktiounsmoossstaf erméiglechen d’Ultraschallreaktere vun Hielscher eng nahtlos Iwwerdroung vum Prozess a miniméieren dobäi d’Entwécklungszäit an d’Käschten. Zesumme mat enger ëmfaassender technescher Berodung bidden dës Ultraschallapparater moossgeschneidert Léisungen, déi sech einfach a cGMP-konform Kristalliséierungsofleef integréiere loossen – wat si ideal fir d’Pharma-, Biotech- a Liewensmëttelindustrie mécht.

Déi folgend Tabell gëtt Iech en Unhaltspunkt fir déi ongeféier Veraarbechtungskapazitéit vun eisen Ultraschallapparater:

Entwécklung, Fabrikatioun a Berodung – Qualitéit aus Däitschland

D’Ultraschallapparater vun Hielscher si fir hir héchst Qualitéits- an Designstandarde bekannt. Robustheet an einfach Bedéngung erméiglechen eng reiwungslos Integratioun vun eisen Ultraschallapparater an industriell Anlagen. D’Ultraschallapparater vun Hielscher komme liicht mat haarde Bedéngungen an usprochsvollen Ëmfelder eens.

Hielscher Ultrasonics ass en ISO-zertifizéiert Betrib a leet besonnesche Wäert op héichleeschtungsfäeg Ultraschallapparater, déi sech duerch modernst Technologie a Benotzerfrëndlechkeet auszeechnen. Selbstverständlech sinn d’Ultraschallapparater vun Hielscher CE-konform an erfëllen d’Ufuerderunge vun UL, CSA a RoHs.