Laktoosi inline-kristallimine – laborist tööstuseni

Ultraheliga toetatud kristallimine on tõhus meetod tahke faasi moodustumise tugevdamiseks pideva vooluga tingimustes. Allpool tutvustame uuringut, mis keskendub laktoosi inline-kristallimisele laktoosi/vee/isopropanooli kolmikssüsteemist, kasutades Hielscheri UP200St-TD-FlowCell ultraheli töötluskambrit. Ultraheli rakendamine tõi kaasa olulisi parandusi süsteemi stabiilsuses, kristallide morfoloogias ja töötsükli järjepidevuses. Siit leiate optimeeritud katseprotokolli, peamised toimivustulemused ja tee tööstuslikule suurendamisele.

Protsessi intensiivistamine: laktoosi kristallimine ultraheli töötlusega

Kristallimine on farmaatsia- ja toidutööstuses oluline puhastamiseks ja osakeste projekteerimiseks. Traditsioonilistel perioodilistel protsessidel on aga piirangud reprodutseeritavuse ja ummistumise (fouling) osas, eriti suurendamisel. Pidev kristallimine ultraheli tingimustes pakub veenvat alternatiivi, suurendades nukleatsioonikiirust, parandades suurusjaotust ja leevendades ummistumisega seotud probleeme.

Oma uuringus kasutavad Zettl ja kolleegid (2020) hüdrofiilset mudelsüsteemi – laktoosmonohüdraati vee/isopropanooli segus –, et uurida pideva kristallimise konfiguratsioonis seadme Hielscher UP200St-TD-FlowCell töö-eeliseid.

Materjalid ja meetodid – ultraheliga laktoosi kristallimine laboriskaalas

Materjalid

• Lahustunud aine: α-laktoosmonohüdraat
• Lahustisüsteem: deioniseeritud vesi ja isopropanool kolmikfaasilises vahekorras, mis on optimeeritud laktoosi ülekülluse jaoks
• Sonikaator: UP200St-TD, varustatud läbivoolu-sonikeerimiskambriga (TD-FlowCell)

Seadmete konfiguratsioon
UP200St-TD-FlowCell konfigureeriti suletud ringlusega pideva kristallimise ahelaks. Peristaltiline pump ringlutas üleküllastunud laktoosilahust läbi ultraheli töötluskambri, kus ultraheli annab süsteemile energiat. Inline-temperatuuri juhtimine tagas termilise stabiilsuse pikaajalise töö ajal.

Ultraheliga laktoosi kristallimine pidevrežiimis
(Uuring ja pilt: ©Zettl et al., 2020)

Laktoosi lahustuvus
Laktoosi, mis on glükoosist ja galaktoosist koosnev disahhariid, küllastuskontsentratsioon vees toatemperatuuril (tavaliselt defineeritud kui 20–25 °C) on ligikaudu 18,9 wt% temperatuuril 25°C.
Laktoosi lahustuvus suureneb temperatuuriga, kuid mitte lineaarselt. Temperatuuril 50°C tõuseb see ligikaudu 31 wt%-ni ja temperatuuril 70°C on see ligikaudu 45 wt%.

Pideva laktoosi kristallimise protokoll

Eesmärk: minimeerida süsteemi ummistumist (fouling) ja maksimeerida tööaega pideva ultraheli töötluse korral.

Samm-sammuline protokoll:

1. Toitelahuse ettevalmistamine
   • Lahustage α-laktoosmonohüdraat deioniseeritud vees temperatuuril 50°C, et saada küllastunud lahus.
   • Vesilahusena laktoosisuspensiooni jaoks lisage 233 g a-laktoosi 1000 g vee kohta
   • Segage segu, kuni materjal on täielikult lahustunud.
   • Seejärel laske lahusel jahtuda 25°C-ni, et saada küllastunud lahus.
2. Süsteemi seadistamine
   • Täitke vooluahel toitelahusega.
   • Seadke vooluhulgaks 60 mL/min (optimaalne ~30-sekundilise viibeaja jaoks ultraheli kambris).
   • Toitesuspensioon ja antilahusti juhitakse kahe toitepordi kaudu ultraheli läbivoolukambri protsessikambrisse.
   • Seadke 15 wt % laktoosisuspensiooni vooluhulgaks 27g/ min. Esilda sadestumine, lisades 27g/min eelnevalt jahutatud isopropanooli (12°C), mille tulemusel on kogumassivoog 54g/min. (Massivoog 54g/min vastab ruumalavoolule 60 mL/min)
   • Alustage ultraheli töötlust 100% amplituudiga. Hoidke töötemperatuuri vahemikus 25–30°C.
3. Kristallimisfaas
   • Hoidke pidevat ultraheli töötlust katkestuseta. Hielscheri sonikaatorid on ehitatud 24/7 tööks.
   • Koguge kristalliseerunud laktoosi järgnevast filtrimoodulist iga 60 minuti järel.
4. Protsessijärgne iseloomustamine
   • Analüüsige kristallide morfoloogiat SEM-iga.
   • Määrake kristallide suurusjaotus laserdifraktsiooni abil (D50 sihtväärtus: 80–100 µm).
   • Määrake puhtus HPLC-ga (laktoosmonohüdraat >98%).

Laktoosisuspensioonide koostis: suspendeerunud tahke aine massiosa toites (w s,f), suspendeerunud tahke aine massiosa produktis (w s,p), lahustunud tahke aine massiosa produktis (w d,p), vee massiosa produktis (w H2O,p), isopropanooli massiosa produktis (w IA,p) ja etanooli massiosa produktis (w EtOH,p), mida kasutati Zettl et al., 2020 uuringus.

Ultraheli laktoosikristallisatsiooni tulemused ja eelised

• Aglomeratsiooni vähendamine:
  Inline-ultraheli töötlus pidurdas tõhusalt kristallide aglomeratsiooni, andes hästi eraldunud prismakujulisi laktoosikristalle.
• Vahutamise vähendamine:
  Märkimisväärselt vähendas ultraheli pinnavahu teket – see on alkoholidega antisolvent-kristallisatsioonis sage probleem – parandades seeläbi mahulist läbilaskevõimet.
• Ummistumise vältimine:
  Pikaajalise töö käigus ei täheldatud ei määrdumist ega ummistumist, mis kinnitab akustilise kavitatsiooni rolli puhaste pindade säilitamisel ja tahke aine ladestumise vältimisel läbivoolukambris.
• Pidev tööaeg:
  Protsessi saab säilitada pidevas töös, kusjuures kristallide kvaliteet püsib erinevatel ajahetkedel ühtlane.

Ultraheli laktoosikristallisatsioon: erinevatel tingimustel kristalliseeritud laktoos: ultraheli energiasisend, lisatud karrageen või vadak (WPC) mõjutavad laktoosikristallide suurust
uuring ja foto: © Sanchez-García et al., 2018.

Ultraheli laktoosikristallisatsiooni suurendamine tööstuslikku mõõtkavva

Hielscheri inline-sonikaatorid, mis on Saksamaal välja töötatud kõrgeimate tööstusstandardite kohaselt, pakuvad töökindla lahenduse laktoosi ja teiste tahkete ainete pidevaks kristallisatsiooniks üleküllastunud lahustest. Need farmaatsiatoodete tootmiseks mõeldud süsteemid võimaldavad täpselt kontrollida nukleatsiooni ja kristallide kasvu, tagades reprodutseeritavad osakeste suurusjaotused ja protsessi ühtlase kulgemise. Tänu lineaarsele skaleeritavusele laborist tootmismõõtkavani võimaldavad Hielscheri ultraheli reaktorid sujuvat protsessi ülekandmist, vähendades arendusaega ja -kulusid. Koos põhjaliku tehnilise nõustamisega pakuvad need sonikaatorid kohandatud lahendusi, mis integreeruvad hõlpsasti cGMP-nõuetele vastavatesse kristallisatsiooni töövoogudesse – muutes need ideaalseks farmaatsia-, biotehnoloogia- ja toiduainetööstusele.

Alljärgnev tabel annab ülevaate meie ultraheli seadmete ligikaudsest töötlusvõimsusest:

Disain, tootmine ja nõustamine – kvaliteet, mis on valmistatud Saksamaal

Hielscheri ultraheli seadmed on tuntud oma kõrgeima kvaliteedi ja disainistandardite poolest. Töökindlus ja lihtne kasutamine võimaldavad meie ultraheli seadmeid sujuvalt integreerida tööstusrajatistesse. Hielscheri ultraheli seadmed saavad hõlpsasti hakkama rasketes tingimustes ja nõudlikes keskkondades.

Hielscher Ultrasonics on ISO-sertifitseeritud ettevõte ja paneb erilist rõhku kaasaegseimat tehnoloogiat ja kasutajasõbralikkust pakkuvatele suure jõudlusega ultraheli seadmetele. Loomulikult vastavad Hielscheri ultraheli seadmed CE-nõuetele ning täidavad UL, CSA ja RoHs nõudeid.