Reacciones organocatalíticas promovidas por sonicación

En química orgánica, la organocatálisis es una forma de catálisis en la que un catalizador orgánico aumenta la velocidad de una reacción química. Este «organocatalizador» está compuesto por carbono, hidrógeno, azufre y otros elementos no metálicos presentes en los compuestos orgánicos. La aplicación de ultrasonidos de alta potencia a sistemas químicos se conoce como sonoquímica y es una técnica consolidada para aumentar los rendimientos, mejorar las velocidades de reacción y acelerar las reacciones. La sonicación permite a menudo modificar las rutas químicas y evitar subproductos no deseados. La sonoquímica puede promover las reacciones organocatalíticas, haciéndolas más eficientes y más respetuosas con el medio ambiente.

Organocatálisis asimétrica – mejorada mediante sonicación

La sonoquímica, es decir, la aplicación de ultrasonidos de alto rendimiento a sistemas químicos, puede mejorar considerablemente las reacciones organocatalíticas. La organocatálisis asimétrica combinada con la ultrasonicación permite a menudo convertir la organocatálisis en una vía más respetuosa con el medio ambiente, encuadrándola así en la química verde. La sonicación acelera la reacción organocatalítica (asimétrica) y permite obtener mayores rendimientos, velocidades de conversión más elevadas, un aislamiento y una purificación del producto más sencillos, y una mayor selectividad y reactividad. Además de contribuir a mejorar la cinética y el rendimiento de la reacción, la ultrasonicación puede combinarse a menudo con disolventes de reacción sostenibles, como líquidos iónicos, disolventes eutécticos profundos, disolventes suaves y no tóxicos, y agua. De este modo, la sonoquímica no solo mejora la propia reacción organocatalítica (asimétrica), sino que también contribuye a la sostenibilidad de las reacciones organocatalíticas.

La investigación ha mostrado numerosos ejemplos de reacciones organocatalíticas intensificadas por vía sonoquímica. Por ejemplo, se utilizan moléculas de ADN de doble cadena como estructura quiral para ensamblar catalizadores híbridos de metal y biomacromolécula destinados a reacciones de síntesis asimétrica. Los catalizadores basados en ADN de cuádruplex G se han aplicado en reacciones asimétricas de adición de Michael, Diels-Alder y Friedel-Crafts. (véase Zhao and Shen, 2018)
En las reacciones promovidas por inidium, la sonicación muestra efectos beneficiosos, ya que la reacción impulsada por vía sonoquímica transcurre en condiciones más suaves, manteniendo así elevados niveles de diastereoselectividad. Mediante la vía sonoquímica se obtuvieron buenos resultados en la síntesis organocatalítica de carbohidratos β-lactámicos, β-aminoácido y espirodicetopiperazinas a partir de lactonas de azúcares, así como en reacciones de alilación y de Reformatsky sobre éteres de oxima.

Síntesis organocatalítica de fármacos promovida por ultrasonidos

Rogozińska-Szymczak and Mlynarski (2014) describen la adición asimétrica de Michael de 4-hidroxicumarina a cetonas α,β-insaturadas sobre agua, sin codisolventes orgánicos – catalizada por aminas primarias orgánicas y sonicación. El uso de (S,S)-difeniletilendiamina enantioméricamente pura permite obtener una serie de importantes compuestos farmacológicamente activos con rendimientos de buenos a excelentes (73–98%) y buenas enantioselectividades (hasta 76% ee), mediante reacciones aceleradas por ultrasonidos. Los investigadores presentan un protocolo sonoquímico eficiente para la formación del anticoagulante warfarina en ambas formas enantioméricas mediante un sistema de «sólidos sobre agua». Esta reacción organocatalítica respetuosa con el medio ambiente no solo es escalable, sino que también produce la molécula del fármaco objetivo en forma enantioméricamente pura.

Epoxidación sonoquímica de terpenos

Charbonneau et al. (2018) demostraron que la epoxidación de terpenos mediante sonicación se realiza con éxito. La epoxidación convencional requiere el uso de un catalizador, pero con sonicación la epoxidación transcurre como una reacción sin catalizador.
El dióxido de limoneno es una molécula intermedia clave para el desarrollo de policarbonatos de base biológica o poliuretanos sin isocianatos. La sonicación permite la epoxidación de terpenos sin catalizador en un tiempo de reacción muy corto – y, al mismo tiempo, proporciona rendimientos muy buenos. Para demostrar la eficacia de la epoxidación ultrasónica, el equipo de investigación comparó la epoxidación de limoneno a dióxido de limoneno utilizando dimetildioxirano generado in situ como agente oxidante, tanto con agitación convencional como con ultrasonicación. En todos los ensayos de sonicación, el sonicador ultrasónico de laboratorio Hielscher UP50H (50 W, 30 kHz) fue el equipo utilizado.

El tiempo necesario para convertir completamente el limoneno en dióxido de limoneno con un rendimiento del 100% mediante sonicación fue de solo 4,5 min a temperatura ambiente. En comparación, con agitación convencional mediante un agitador magnético, el tiempo necesario para alcanzar un rendimiento de dióxido de limoneno del 97% fue de 1,5 h. También se estudió la epoxidación de α-pineno utilizando ambas técnicas de agitación. La epoxidación de α-pineno a óxido de α-pineno mediante sonicación requirió solo 4 min y permitió obtener un rendimiento del 100%, mientras que, con el método convencional, el tiempo de reacción fue de 60 min. En cuanto a otros terpenos, el β-pineno se convirtió en óxido de β-pineno en solo 4 min, mientras que el farnesol produjo un 100% de triepóxido en 8 min. El carveol, un derivado del limoneno, se convirtió en dióxido de carveol con un rendimiento del 98%. En la reacción de epoxidación de carvona con dimetildioxirano, la conversión fue del 100% en 5 min, produciéndose óxido de 7,8-carvona.
Las principales ventajas de la epoxidación sonoquímica de terpenos son el carácter respetuoso con el medio ambiente del agente oxidante (química verde) y la considerable reducción del tiempo de reacción al realizar esta oxidación con agitación ultrasónica. Este método de epoxidación permitió alcanzar una conversión del limoneno del 100%, con un rendimiento de dióxido de limoneno del 100%, en solo 4,5 min, frente a los 90 min necesarios con agitación tradicional. Además, no se encontraron en el medio de reacción productos de oxidación del limoneno, como carvona, carveol y alcohol perrilyl. La epoxidación de α-pineno mediante ultrasonidos requirió solo 4 min y produjo un 100% de óxido de α-pineno sin oxidación del anillo. También se oxidaron otros terpenos, como β-pineno, farnesol y carveol, obteniéndose rendimientos de epóxidos muy elevados.

Efectos sonoquímicos

Como alternativa a los métodos clásicos, se han utilizado protocolos basados en la sonoquímica para aumentar las velocidades de una amplia variedad de reacciones, obteniendo productos en condiciones más suaves y con una reducción considerable de los tiempos de reacción. Estos métodos se han descrito como más respetuosos con el medio ambiente y más sostenibles, y se asocian con una mayor selectividad y un menor consumo de energía para las transformaciones deseadas. El mecanismo de estos métodos se basa en el fenómeno de la cavitación acústica, que genera condiciones singulares de presión y temperatura mediante la formación, el crecimiento y el colapso adiabático de burbujas en el medio líquido. Este efecto mejora la transferencia de masa y aumenta el flujo turbulento en el líquido, facilitando las transformaciones químicas. En nuestros estudios, el uso de ultrasonidos ha permitido producir compuestos con tiempos de reacción más cortos y elevados rendimientos y pureza. Estas características han aumentado el número de compuestos evaluados en modelos farmacológicos, contribuyendo a acelerar el proceso de optimización desde compuestos activos iniciales hasta compuestos cabeza de serie.
Este elevado aporte de energía no solo puede potenciar los efectos mecánicos en procesos heterogéneos, sino que también se sabe que induce nuevas reactividades que conducen a la formación de especies químicas inesperadas. Lo que hace única a la sonoquímica es el extraordinario fenómeno de la cavitación, que genera efectos excepcionales en un espacio localmente confinado del entorno de las microburbujas debido a ciclos alternos de alta presión y baja presión, diferencias de temperatura muy elevadas, intensas fuerzas de cizallamiento y corrientes en el líquido.

Ventajas de las reacciones organocatalíticas promovidas por vía sonoquímica

La sonicación se utiliza cada vez más en síntesis orgánica y catálisis, ya que los efectos sonoquímicos intensifican considerablemente las reacciones químicas. Especialmente en comparación con los métodos tradicionales (p. ej., calentamiento y agitación), la sonoquímica es más eficiente, práctica y permite un control preciso. La sonicación y la sonoquímica ofrecen varias ventajas importantes, como mayores rendimientos, mayor pureza de los compuestos y selectividad, tiempos de reacción más cortos, menores costes, y sencillez en la ejecución y el manejo del procedimiento sonoquímico. Estos factores beneficiosos hacen que las reacciones químicas asistidas por ultrasonidos sean no solo más eficaces y seguras, sino también más respetuosas con el medio ambiente.
Se ha demostrado que numerosas reacciones orgánicas proporcionan mayores rendimientos en tiempos de reacción más cortos y/o en condiciones más suaves cuando se realizan mediante sonicación.

La ultrasonicación permite realizar reacciones sencillas en un solo recipiente

La sonicación permite iniciar reacciones multicomponente en un solo recipiente para sintetizar compuestos con estructuras diversas. Estas reacciones en un solo recipiente se valoran por su elevada eficiencia global y su sencillez, ya que no requieren el aislamiento ni la purificación de los productos intermedios.

Los efectos de las ondas ultrasónicas sobre las reacciones organocatalíticas asimétricas se han aplicado con éxito en diversos tipos de reacciones, como la catálisis por transferencia de fase, las reacciones de Heck, la hidrogenación, las reacciones de Mannich, las reacciones de Barbier y de tipo Barbier, las reacciones de Diels-Alder, la reacción de acoplamiento de Suzuki y la adición de Michael.

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