Reacciones organocatalíticas favorecidas por la sonicación

En química orgánica, la organocatálisis es una forma de catálisis en la que la velocidad de una reacción química aumenta gracias a un catalizador orgánico. Este “organocatalizador” consiste en carbono, hidrógeno, azufre y otros elementos no metálicos que se encuentran en los compuestos orgánicos. La aplicación de ultrasonidos de alta potencia a sistemas químicos se conoce como sonoquímica y es una técnica bien establecida para aumentar el rendimiento, mejorar la velocidad de reacción y acelerar la velocidad de reacción. Con la sonicación, a menudo es posible cambiar de vía química evitando subproductos no deseados. La sonoquímica puede favorecer las reacciones organocatalíticas, haciéndolas más eficaces y respetuosas con el medio ambiente.

Organocatálisis asimétrica – Mejora por sonicación

La sonoquímica, es decir, la aplicación de ultrasonidos de alto rendimiento en sistemas químicos, puede mejorar notablemente las reacciones organocatalíticas. La organocatálisis asimétrica combinada con la ultrasonicación permite a menudo transformar la organocatálisis en una ruta más respetuosa con el medio ambiente, entrando así en la terminología de la química verde. La sonicación acelera la reacción organocatalítica (asimétrica) y permite obtener mayores rendimientos, tasas de conversión más rápidas, un aislamiento/purificación del producto más sencillo y una selectividad y reactividad mejoradas. Además de contribuir a la mejora de la cinética y el rendimiento de la reacción, la ultrasonicación puede combinarse a menudo con disolventes de reacción sostenibles, como líquidos iónicos, disolventes eutécticos profundos, disolventes suaves no tóxicos y agua. De este modo, la sonoquímica no sólo mejora la propia reacción organocatalítica (asimétrica), sino que también contribuye a la sostenibilidad de las reacciones organocatalíticas.

La investigación ha mostrado múltiples ejemplos de reacciones oragnocatalíticas intensificadas sonoquímicamente. Por ejemplo, se utilizan moléculas de ADN de doble cadena como andamiaje quiral para ensamblar catalizadores híbridos metal-biomacromolécula para reacciones de síntesis asimétrica. Los catalizadores basados en ADN G-cuadruplex se han aplicado en reacciones asimétricas de adición de Michael, Diels-Alder y Friedel-Crafts. (cf. Zhao y Shen, 2018)
Para la reacción promovida por inidio, la sonicación muestra efectos beneficiosos ya que la reacción impulsada sonoquímicamente se ejecuta en condiciones más suaves, preservando así altos niveles de diasteroselección. Utilizando la ruta sonoquímica, se obtuvieron buenos resultados en la síntesis organocatalítica de carbohidratos β-lactámicos, β-aminoácidos y espirodiketopiperazinas a partir de lactonas de azúcar, así como en las reacciones de alilación y Reformatsky sobre éteres de oxima.

Síntesis Organocatalítica de Fármacos Promovida por Ultrasonidos

Rogozińska-Szymczak y Mlynarski (2014) informan de la adición asimétrica Michael de 4-hidroxicumarina a cetonas α,β-insaturadas en agua sin co-solventes orgánicos. – catalizada por aminas primarias orgánicas y sonicación. La aplicación de (S,S)-difeniletilendiamina enantioméricamente pura permite obtener una serie de importantes compuestos farmacéuticamente activos en rendimientos de buenos a excelentes (73-98%) y con buenas enantioselectividades (hasta 76% ee) mediante reacciones aceleradas por ultrasonidos. Los investigadores presentan un protocolo sonoquímico eficaz para la formación de "sólidos en agua" del anticoagulante warfarina en ambas formas enantioméricas. Esta reacción organocatalítica respetuosa con el medio ambiente no sólo es escalable, sino que también produce la molécula del fármaco en forma enantioméricamente pura.

Epoxidación sonoquímica de terpenos

Charbonneau et al. (2018) demostraron el éxito de la epoxidación de terpenos bajo sonicación. La epoxidación convencional requiere el uso de un catalizador, pero con la sonicación la epoxidación funciona como una reacción sin catalizador.
El dióxido de limoneno es una molécula intermedia clave para el desarrollo de policarbonatos de base biológica o poliuretanos sin isocianato. La sonicación permite la epoxidación sin catalizador de terpenos en un tiempo de reacción muy corto – al tiempo que se obtienen muy buenos rendimientos. Para demostrar la eficacia de la epoxidación ultrasónica, el equipo de investigación comparó la epoxidación de limoneno a dióxido de limoneno utilizando dimetildioxirano generado in situ como agente oxidante tanto con agitación convencional como con ultrasonidos. En todos los ensayos de sonicación, el Ultrasonidos de laboratorio Hielscher UP50H (50W, 30kHz) se utilizó.

El tiempo necesario para convertir completamente el limoneno en dióxido de limoneno con un rendimiento del 100% bajo sonicación fue de sólo 4,5 min a temperatura ambiente. En comparación, cuando se utiliza la agitación convencional mediante un agitador magnético, el tiempo necesario para alcanzar un rendimiento del 97% de dióxido de limoneno fue de 1,5 h. También se ha estudiado la epoxidación del α-pineno utilizando ambas técnicas de agitación. La epoxidación de α-pineno a óxido de α-pineno bajo sonicación requirió sólo 4 min con un rendimiento obtenido del 100%, mientras que en comparación con el método convencional el tiempo de reacción fue de 60 min. En cuanto a otros terpenos, el β-pineno se convirtió en óxido de β-pineno en sólo 4 min, mientras que el farnesol produjo el 100% del triepóxido en 8 min. El carveol, un derivado del limoneno, se convirtió en dióxido de carveol con un rendimiento del 98%. En la reacción de epoxidación de carvona utilizando dimetil dioxirano la conversión fue del 100% en 5 min produciendo óxido de 7,8-carvona.
Las principales ventajas de la epoxidación sonoquímica de terpenos son la naturaleza respetuosa con el medio ambiente del agente oxidante (química verde), así como la reducción significativa del tiempo de reacción al realizar esta oxidación bajo agitación ultrasónica. Este método de epoxidación permitió alcanzar el 100% de conversión de limoneno con un rendimiento del 100% de dióxido de limoneno en sólo 4,5 min, en comparación con los 90 min que se tarda cuando se utiliza la agitación tradicional. Además, no se encontraron productos de oxidación del limoneno, como carvona, carveol y alcohol perrilílico, en el medio de reacción. La epoxidación de α-pineno bajo ultrasonidos sólo requirió 4 min, produciendo un 100% de óxido de α-pineno sin oxidación del anillo. Otros terpenos como el β-pineno, el farnesol y el carveol también se han oxidado, dando lugar a rendimientos de epóxido muy elevados.

efectos sonoquímicos

Como alternativa a los métodos clásicos, se han utilizado protocolos basados en la sonoquímica para aumentar las velocidades de una amplia variedad de reacciones, lo que da lugar a productos generados en condiciones más suaves con una reducción significativa de los tiempos de reacción. Estos métodos se han descrito como más respetuosos con el medio ambiente y sostenibles y se asocian a una mayor selectividad y un menor consumo de energía para las transformaciones deseadas. El mecanismo de estos métodos se basa en el fenómeno de la cavitación acústica, que induce condiciones únicas de presión y temperatura mediante la formación, crecimiento y colapso adiabático de burbujas en el medio líquido. Este efecto mejora la transferencia de masa y aumenta el flujo turbulento en el líquido, facilitando las transformaciones químicas. En nuestros estudios, el uso de ultrasonidos ha conducido a la producción de compuestos en tiempos de reacción reducidos con altos rendimientos y pureza. Tales características han aumentado el número de compuestos evaluados en modelos farmacológicos, contribuyendo a acelerar el proceso de optimización de "hit to lead".
Este aporte de alta energía no sólo puede potenciar los efectos mecánicos en procesos heterogéneos, sino que también se sabe que induce nuevas reactividades que conducen a la formación de especies químicas inesperadas. Lo que hace única a la sonoquímica es el notable fenómeno de la cavitación, que genera en un espacio localmente confinado del entorno de la microburbuja efectos extraordinarios debidos a la alternancia de ciclos de alta y baja presión, diferenciales de temperatura muy elevados, fuerzas de cizallamiento elevadas y flujo de líquido.

Ventajas de las reacciones organocatalíticas promovidas por la sonoquímica

La sonicación se utiliza cada vez más en síntesis orgánica y catálisis, ya que los efectos sonoquímicos muestran una intensificación sustancial de las reacciones químicas. Especialmente si se compara con los métodos tradicionales (por ejemplo, calentamiento, agitación), la sonoquímica es más eficaz, cómoda y controlable con precisión. La sonicación y la sonoquímica ofrecen varias ventajas importantes, como mayores rendimientos, mayor pureza de los compuestos y selectividad, tiempos de reacción más cortos, costes más bajos, así como la sencillez de funcionamiento y manejo del procedimiento sonoquímico. Estos factores beneficiosos hacen que las reacciones químicas asistidas por ultrasonidos no sólo sean más eficaces y económicas, sino también más respetuosas con el medio ambiente.
Se ha demostrado que numerosas reacciones orgánicas dan mayores rendimientos en menor tiempo de reacción y/o en condiciones más suaves cuando se realizan utilizando la sonicación.

La ultrasonicación permite reacciones sencillas en una sola olla

La sonicación permite iniciar reacciones multicomponente como reacciones one-pot que proporcionan la síntesis de compuestos estructuralmente diversos. Este tipo de reacciones se valoran por su alta eficiencia global y su simplicidad, ya que no es necesario aislar ni purificar los intermedios.

Los efectos de las ondas ultrasónicas en las reacciones organocatalíticas asimétricas se han aplicado con éxito en varios tipos de reacciones, entre las que se incluyen catalizadores de transferencia de fase, reacciones de Heck, hidrogenación, reacciones de Mannich, reacciones de Barbier y similares a Barbier, reacciones de Diels-Alder, reacción de acoplamiento de Suzuki y adición de Micheal.

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