Υπερηχητική διατύπωση των νανοδομημένων μεταφορέων φαρμάκων λιπιδίων

Οι φορείς λιπιδίων νανοδομής (NLCs) είναι μια προηγμένη μορφή νανο-μεγέθους συστημάτων παράδοσης φαρμάκων που χαρακτηρίζει έναν πυρήνα λιπιδίων και ένα υδατοδιαλυτό κοχύλι. Οι NLCs έχουν υψηλή σταθερότητα, προστατεύουν τα ενεργά βιομόρια από την υποβάθμιση και προσφέρουν παρατεταμένη απελευθέρωση φαρμάκων. Ultrasonication είναι μια αξιόπιστη, αποτελεσματική και απλή τεχνική για την παραγωγή φορτωμένο νανοδομημένο φορείς λιπιδίων.

Υπερήχων Προετοιμασία νανοδομημένων φορέων λιπιδίων

Οι φορείς λιπιδίων νανοδομής (NLCs) περιέχουν στερεά λιπίδια, υγρά λιπίδια και επιφανειοδραστικές ουσίες σε υδατικό μέσο, το οποίο τους δίνει καλή διαλυτότητα και χαρακτηριστικά βιοδιαθεσιμότητας. Οι NLCs χρησιμοποιούνται ευρέως για τη διαμόρφωση σταθερών συστημάτων μεταφοράς φαρμάκων με υψηλή βιοδιαθεσιμότητα και παρατεταμένη απελευθέρωση φαρμάκων. Οι NLCs έχουν ένα ευρύ φάσμα εφαρμογών που κυμαίνονται από του στόματος έως παρεντερική χορήγηση, συμπεριλαμβανομένης της τοπικής/διαδερμικής, της οφθαλμικής (οφθαλμικής) και της πνευμονικής χορήγησης.
Η υπερηχητική διασπορά και γαλακτωματοποίηση είναι μια αξιόπιστη και αποτελεσματική τεχνική για την προετοιμασία νανοδομημένων φορέων λιπιδίων φορτωμένων με δραστικές ενώσεις. Το υπερηχητικό παρασκεύασμα NLC έχει το κύριο πλεονέκτημα ότι δεν απαιτεί οργανικό διαλύτη, μεγάλες ποσότητες επιφανειοδραστικών ουσιών ή πρόσθετων ενώσεων. Υπερήχων NLC διατύπωση είναι μια σχετικά απλή μέθοδος, όπως το λιώσιμο των λιπιδίων προστίθεται στο διάλυμα της επιφανειοδραστικής ουσίας και στη συνέχεια sonicated.

Υποδειγματικά πρωτόκολλα για υπερηχητικά φορτωμένο υς φορείς λιπιδίων νανοδομών

Δεξαμεθαζόνη-φορτωμένο NLCs μέσω Υπερήχηση
Ένα μη τοξικό πιθανό οφθαλμικό σύστημα NLC παρασκευάστηκε κάτω από ultrasonication, το οποίο οδήγησε σε μια στενή διανομή μεγέθους, υψηλή αποτελεσματικότητα παγάρτησης δεξαμεθαζόνης, και βελτιωμένη διείσδυση. Τα συστήματα NLC παρασκευάστηκαν υπερηχητικά Hielscher UP200S υπερηχοχεία και Compritol 888 ATO, Μιγλυόλη 812N, και Cremophor RH60 ως συστατικά.
Τα στερεά λιπίδια, τα υγρά λιπίδια και η επιφανειοδραστική ουσία έλιωσαν χρησιμοποιώντας έναν θερμαντικό μαγνητικό αναδευτήρα στους 85ºC. Στη συνέχεια, η δεξαμεθαζόνη προστέθηκε στο λιωμένο μείγμα λιπιδίων και διασκορπίστηκε. Το καθαρό νερό θερμαίνεται στους 85ºC και οι δύο φάσεις ήταν ηχητικές (σε 70% πλάτος για 10 λεπτά) με το Hielscher UP200S υπερήχων ομογενοποιητή. Το σύστημα NLC ψύχθηκε σε ένα λουτρό πάγου.
Τα υπερηχητικά προετοιμασμένα NLCs παρουσιάζουν μια στενή διανομή μεγέθους, υψηλή αποτελεσματικότητα παγίδευσης DXM, και βελτιωμένη διείσδυση.
Οι ερευνητές συστήνουν τη χρήση χαμηλής συγκέντρωσης επιφανειοδραστικών ουσιών και χαμηλής συγκέντρωσης λιπιδίων (π.χ. 2,5% για επιφανειοδραστική ουσία και 10% για το ολικό λιπίδιο), επειδή τότε οι κρίσιμες παράμετροι σταθερότητας (Z_Ave, ZP, PDI) και ικανότητα φόρτωσης ναρκωτικών (EE%) είναι κατάλληλα, ενώ η συγκέντρωση γαλακτωματοποιητή μπορεί να παραμείνει σε χαμηλά επίπεδα.
(βλ. Kiss et al. 2019)

Retinyl Παλμιτά-φορτωμένο NLCs μέσω Υπερήχηση
Ρετινοειδές είναι ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο συστατικό σε δερματολογικές θεραπείες των ρυτίδων. Η ρετινόλη και η ποινικική ρετινόλη είναι δύο ενώσεις από την ομάδα του ρετινοειδούς που έχουν την ικανότητα να προκαλούν το πάχος της επιδερμίδας και αποτελεσματικά ως αντιρυτιδικός παράγοντας.
Η σύνθεση NLC παρασκευάστηκε με τη μέθοδο υπερήχων. Το σκεύασμα περιείχε το 7,2% του παλμιτικού κετουλαίου, το 4,8% του ελαϊκού οξέος, το 10% του Tween 80, το 10% της γλυκερίνης και το 2% του παλμιτικού ρετινόλης. Τα ακόλουθα μέτρα ελήφθησαν για την παραγωγή retinyl palmitate-φορτωμένο NLCs: Το μείγμα των λιωμένων λιπιδίων αναμειγνύονται με την επιφανειοδραστική ουσία, συν-επιφανειοδραστική ουσία, γλυκερίνη και απιονισμένο νερό στους 60-70 ° C. Αυτό το μείγμα αναδεύεται με ένα μίξερ υψηλής διάτμησης στις 9800 rpm για 5 λεπτά. Μετά τη διαμόρφωση του προγαθηλίωμα, αυτό το προγαλάκτωμα είναι αμέσως sonicated χρησιμοποιώντας ένα καθετήρα τύπου υπερήχων ομογενοποιητή για 2 λεπτά. Στη συνέχεια, το λαμβανόμενο NLC διατηρήθηκε σε θερμοκρασία δωματίου για 24 ώρες. Το γαλάκτωμα αποθηκεύτηκε σε θερμοκρασία δωματίου για 24 ώρες και μετρήθηκε το μέγεθος των νανοσωματιδίων. Ο τύπος NLC παρουσίασε μεγέθη μορίων της τάξης των 200-300nm. το NLC που λαμβάνεται έχει χλωμή κίτρινη εμφάνιση, μέγεθος σφαιριού 258±15,85 nm και δείκτη πολυδιασποράς 0,31±0,09. Η εικόνα TEM κατωτέρω παρουσιάζει ultrasonically προετοιμασμένο retinyl palmitate-φορτωμένο NLCs.
(πρβλ. Pamudji et al. 2015)

Zingiber zerumbet-φορτωμένο NLCs μέσω Υπερήχηση
Οι νανοδομημένοι φορείς λιπιδίων αποτελούνται από ένα μείγμα στερεών λιπιδίων, υγρών λιπιδίων και επιφανειοδραστικών ουσιών. Είναι εξαιρετικά συστήματα χορήγησης φαρμάκων για τη χορήγηση βιοδραστικών ουσιών με κακή υδατοδιαλυτότητα και για τη σημαντική αύξηση της βιοδιαθεσιμότητάς τους.
Τα ακόλουθα μέτρα έγιναν για να διατυπώσουν Zingiber zerumbet-φορτωμένο NLCs. 1% στερεά λιπίδια, δηλαδή. το μονοστεατικό γλυκερυλύλιο και το 4% υγρό λιπίδιο, δηλαδή το παρθένο έλαιο καρύδας, αναμειγνύονται και έλιωσαν στους 50°C προκειμένου να επιτευχθεί μια ομοιογενής, διαυγή φάση λιπιδίων. Στη συνέχεια, στη φάση των λιπιδίων προστέθηκε 1% zingiber zerumbet, ενώ η θερμοκρασία διατηρήθηκε συνεχώς 10°C πάνω από τη θερμοκρασία τήξης του μονοστεατρικού γλυκερυλίου. Για την προετοιμασία της υδατικής φάσης, το απεσταγμένο νερό, το Tween 80 και η λεκιθίνη σόγιας αναμειγνύονται στη σωστή αναλογία. Το υδατικό μείγμα προστέθηκε αμέσως στο μείγμα των λιπιδίων για να σχηματίσει ένα μείγμα προγαλάκτωσης. Το προγαλάκτωμα στη συνέχεια ομογενοποιήθηκε με τη χρήση ομογενοποιητή υψηλής διάτμησης στις 11.000 σ.α.λ. για 1 λεπτό. Στη συνέχεια, το προγαθάριο ήταν sonicated χρησιμοποιώντας ένα καθετήρα τύπου υπερήχων σε 50% πλάτος για 20 λεπτά, Τέλος, η διασπορά NLC ψύχθηκε σε λουτρό πάγου σε θερμοκρασία δωματίου (25 ± 1 ° C), προκειμένου να σβήσει το εναιώρημα στο κρύο μπάνιο για την πρόληψη της συγκέντρωσης σωματιδίων. Οι NLCs αποθηκεύτηκαν στους 4°C.
Τα NlCs που φορτώνονται από zerumbet Zingiber παρουσιάζουν μέγεθος νανομέτρου 80,47±1,33, σταθερό δείκτη πολυδιασποράς 0,188±2,72 και δυνητική φόρτιση ζέτας -38,9±2,11. Η αποδοτικότητα ενθυλάκωσης δείχνει την ικανότητα του φορέα λιπιδίων να συμπυκνώσει Zingiber zerumbet πετρελαίου περισσότερο από 80% απόδοση.
(πρβλ. Rosli et al. 2015)

Valsaratan-φορτωμένο NLCs μέσω Υπερήχηση
Valsaratan είναι μια αγγειοτασίνη ΙΙ αναστολέα υποδοχέα που χρησιμοποιείται στο αντιυπερτασικό φάρμακο. Το Βαλσαρτάνη έχει χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα περίπου 23% μόνο λόγω της κακής υδατοδιαλυτότητάς του. Χρησιμοποιώντας την υπερηχητική μέθοδο γαλακτωματοποίησης τήξης που επιτρέπεται για την προετοιμασία των NlCs με βαλσαράταν που διαθέτουν σημαντικά βελτιωμένη βιοδιαθεσιμότητα.
Απλά, το λιπαρό διάλυμα val αναμιγνύεται με ορισμένη ποσότητα λιωμένου λιπιστικού υλικού σε θερμοκρασία 10°C πάνω από το σημείο τήξης των λιπιδίων. Ένα υδατικό διάλυμα επιφανειοδραστικής ουσίας παρασκευάστηκε με τη διάλυση ορισμένων βαρών tween 80 και δεοξυχολικού νατρίου. Το διάλυμα επιφανειοδραστικής ουσίας θερμάνθηκε περαιτέρω στον ίδιο βαθμό θερμοκρασίας και αναμιγνύεται με το λιπαρό διάλυμα λιπιδίων με καθετήρα-υπερήχηση για 3 λεπτά για να σχηματίσουν ένα γαλάκτωμα. Στη συνέχεια, το διαμορφωμένο γαλάκτωμα διασκορπίστηκε σε δροσερό νερό με μαγνητική ανάδευση για 10 λεπτά. Το σχηματισμένο NLC χωρίστηκε από τη φυγοκέντρηση. Ελήφθησαν και αναλύθηκαν δείγματα από το υπερκείμενο υγρό για τη συγκέντρωση val με τη χρήση επικυρωμένης μεθόδου HPLC.
Η υπερηχητική μέθοδος τήξης-γαλακτωματοποίησης έχει διάφορα πλεονεκτήματα συμπεριλαμβανομένης της απλότητας με τον ελάχιστο αγχωτικό όρο και στερημένος των τοξικών οργανικών διαλυτών. Η μέγιστη αποδοτικότητα παγίδευσης που επιτεύχθηκε ήταν 75.04%
(πρβλ. Albekery et al. 2017)

Άλλες δραστικές ενώσεις όπως πακλιταξέλη, κλοτριδαζόλη, δομπεριδόνη, πουεραρίνη και μελοξικάμη ενσωματώθηκαν επίσης με επιτυχία σε νανοσωματίδια στερεών λιπιδίων και νανοδομημένους φορείς λιπιδίων χρησιμοποιώντας υπερηχητικές τεχνικές. (πρβλ. Μπαχάρι και Χαμισεκάρ 2016)

Ultrasonication ως μέθοδος παρασκευής για τη διατύπωση των νανο λιπιδίων φορείς (NLCs) μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως κρύο ή ζεστό ομογενοποίηση τεχνική. Η ομογενοποίηση υπερήχων έχει ως αποτέλεσμα μια στενή κατανομή μεγέθους σωματιδίων, η οποία βελτιώνει τις ιδιότητες σταθερότητας και αποθήκευσης των NLCs.

Υπερήχων Ψυχρή Ομογενοποίηση

Όταν χρησιμοποιείται η τεχνική της ψυχρής ομογενοποίησης για την προετοιμασία νανοδομημένων φορέων λιπιδίων, τα φαρμακολογικά ενεργά μόρια, δηλαδή το φάρμακο, διαλύονται στο λιώσιμο των λιπιδίων και στη συνέχεια ψύχονται γρήγορα με υγρό άζωτο ή ξηρό πάγο. Κατά τη διάρκεια της ψύξης, τα λιπίδια στερεοποιούνται. Η στερεά μάζα λιπιδίων είναι έπειτα επίγειο μέγεθος νανοσωματιδίων. Τα νανοσωματίδια λιπιδίων διασκορπίζονται σε ένα διάλυμα ψυχρής επιφανειοδραστικής ουσίας, αποδίδοντας ένα κρύο προ-εναιώρημα. Τέλος, αυτή η ανάρτηση είναι sonicated, συχνά χρησιμοποιώντας ένα υπερηχητικό αντιδραστήρα κυττάρων ροής, σε θερμοκρασία δωματίου.
Δεδομένου ότι οι ουσίες θερμαίνονται μόνο μία φορά στο πρώτο βήμα, υπερηχητική ψυχρή ομογενοποίηση χρησιμοποιείται κυρίως για τη διατύπωση ευαίσθητων στη θερμότητα φαρμάκων. Όπως πολλά βιοενεργά μόρια και φαρμακευτικές ενώσεις είναι επιρρεπείς σε υποβάθμιση της θερμότητας, υπερήχων κρύο ομογενοποίηση είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη εφαρμογή. Ένα περαιτέρω πλεονέκτημα της ψυχρής τεχνικής ομογενοποίησης είναι η αποφυγή μιας υδατικής φάσης, η οποία διευκολύνει την ενσωθύμηση υδρόφιλων μορίων, τα οποία διαφορετικά θα χωρίζονταν από τη φάση των υγρών λιπιδίων στη φάση του νερού κατά τη διάρκεια της θερμής ομογενοποίησης.

Υπερηχητική καυτή ομογενοποίηση

Όταν η υπερήχηση χρησιμοποιείται ως τεχνική θερμής ομογενοποίησης, τα λιωμένα λιπίδια και η δραστική ένωση (π.χ. φαρμακολογικά δραστικό συστατικό) διασκορπίζονται σε μια καυτή επιφανειοδραστική ουσία υπό έντονη ανάδευση για να επιτευχθεί ένα προγαλάκτωμα. Για την καυτή διαδικασία ομογενοποίησης είναι σημαντικό και οι δύο λύσεις, το λιπίδιο / φάρμακο εναιώρημα και η επιφανειοδραστική ουσία έχουν θερμανθεί στην ίδια θερμοκρασία (περίπου 5-10 ° C πάνω από το σημείο τήξης του στερεού λιπιδίου). Στο δεύτερο βήμα, το προγαλάκτωμα αντιμετωπίζεται στη συνέχεια με υπερήχηση υψηλής απόδοσης, διατηρώντας παράλληλα τη θερμοκρασία.

Υπερηχητικοί υψηλής απόδοσης για νανοδομημένους φορείς λιπιδίων

Τα ισχυρά υπερηχητικά συστήματα hielscher ultrasonics χρησιμοποιούνται παγκοσμίως στο φαρμακευτικό Ρ&D και παραγωγή για την παραγωγή υψηλής ποιότητας φορέων νανοφαρμάκων, όπως νανοσωματίδια στερεών λιπιδίων (SLNs), νανοδομημένοι φορείς λιπιδίων (NLCs), νανογαλακτώματα και νανοκάψουλες. Για να ικανοποιήσει τις απαιτήσεις των πελατών της, η Hielscher προμηθεύει υπερηχητικούς από τον συμπαγή, αλλά ισχυρό φορητό ομογενοποιητή εργαστηρίου και υπερηχητικούς πάγκου σε πλήρως βιομηχανικά υπερηχητικά συστήματα για την παραγωγή μεγάλου όγκου φαρμακευτικών σκευασμάτων. Ένα ευρύ φάσμα υπερηχητικών sonotrodes και αντιδραστήρες είναι διαθέσιμα για να εξασφαλιστεί η βέλτιστη ρύθμιση για την παραγωγή νανοδομημένων φορέων λιπιδίων (NLCs). Η ευρωστία του υπερηχητικού εξοπλισμού του Hielscher επιτρέπει τη λειτουργία 24/7 σε βαρέων καθηκόντων και σε απαιτητικά περιβάλλοντα.
Προκειμένου να μπορέσουν οι πελάτες μας να εκπληρώσουν τις ορθές πρακτικές κατασκευής (GMP) και να καθιερώσουν τυποποιημένες διαδικασίες, όλοι οι ψηφιακοί υπερηχητικοί είναι εξοπλισμένοι με έξυπνο λογισμικό για ακριβή ρύθμιση της παραμέτρου υπερήχησης, συνεχή διαδικασία έλεγχο και αυτόματη καταγραφή όλων των σημαντικών παραμέτρων διεργασίας σε μια ενσωματωμένη κάρτα SD. Η υψηλή ποιότητα των προϊόντων εξαρτάται από τον έλεγχο της διεργασίας και τα συνεχώς υψηλά πρότυπα επεξεργασίας. Hielscher υπερήχων σας βοηθήσει να παρακολουθεί και να τυποποιήσει τη διαδικασία σας!

Hielscher Υπέρηχοι’ Βιομηχανικοί υπερήχων επεξεργαστές μπορεί να παραδώσει πολύ υψηλή πλάτη. Πλάτη έως και 200 μm μπορούν εύκολα να εκτελεστούν συνεχώς σε λειτουργία 24/7. Για ακόμη υψηλότερα πλάτη, προσαρμοσμένα υπερήχων sonοτροδών είναι διαθέσιμα. Η ευρωστία του εξοπλισμού Υπερήχων Hielscher επιτρέπει για 24/7 λειτουργία σε βαρύ καθήκον και σε απαιτητικά περιβάλλοντα.
Ο παρακάτω πίνακας σας δίνει μια ένδειξη για την κατά προσέγγιση ικανότητα επεξεργασίας των υπερήχων μας: