Inline krystalizace laktózy – od laboratoře po průmysl

Ultrazvukem asistovaná krystalizace je účinná technika pro podporu tvorby pevné fáze v podmínkách kontinuálního průtoku. Níže vám představujeme studii zaměřenou na inline krystalizaci laktózy z ternárního systému laktóza/voda/isopropanol s využitím sonikační komory Hielscher UP200St-TD-FlowCell. Aplikace ultrazvuku přinesla významná zlepšení stability systému, morfologie krystalů a kontinuity provozu. Zde naleznete optimalizovaný experimentální protokol, klíčové výsledky a cestu k průmyslovému zvětšení měřítka.

Intenzifikace procesu: krystalizace laktózy pomocí sonikace

Krystalizace má zásadní význam ve farmaceutickém a potravinářském průmyslu pro purifikaci a částicové inženýrství. Tradiční vsádkové procesy však trpí omezeními v reprodukovatelnosti a zanášením, zejména při zvětšování měřítka. Kontinuální krystalizace za ultrazvukových podmínek nabízí přesvědčivou alternativu tím, že zvyšuje rychlost nukleace, zlepšuje distribuci velikosti a zmírňuje problémy spojené se zanášením.

Zettl a kolegové (2020) ve své studii používají modelový hydrofilní systém – monohydrát laktózy ve směsi voda/isopropanol – ke zkoumání provozních výhod zařízení Hielscher UP200St-TD-FlowCell v konfiguraci pro kontinuální krystalizaci.

Materiály a metody – ultrazvuková krystalizace laktózy na stolním zařízení

Materiály

• Rozpuštěná látka: monohydrát α-laktózy
• Systém rozpouštědel: deionizovaná voda a isopropanol v ternárním fázovém poměru optimalizovaném pro přesycení laktózy
• Sonikátor: UP200St-TD vybavený průtokovou sonikační celou (TD-FlowCell)

Konfigurace zařízení
Zařízení UP200St-TD-FlowCell bylo zapojeno do uzavřeného okruhu kontinuální krystalizace. Peristaltické čerpadlo cirkulovalo přesycený roztok laktózy sonikační komorou, kde ultrazvuk přenáší energii do systému. Inline regulace teploty zajišťovala tepelnou stabilitu během dlouhodobého provozu.

Ultrazvuková krystalizace laktózy v kontinuálním režimu
(Studie a obrázek: ©Zettl et al., 2020)

Rozpustnost laktózy
Saturační koncentrace laktózy, což je disacharid složený z glukózy a galaktózy, ve vodě při pokojové teplotě (běžně definované jako 20–25 °C) činí přibl. 18,9 wt% při 25°C.
Rozpustnost laktózy roste s teplotou, avšak nikoli lineárně. Při 50°C stoupá na přibl. 31 wt% a při 70°C činí přibl. 45 wt%.

Protokol kontinuální krystalizace laktózy

Cíl: minimalizovat zanášení systému a maximalizovat dobu provozu při kontinuální sonikaci.

Protokol krok za krokem:

1. Příprava vstupního roztoku
   • Rozpusťte monohydrát α-laktózy v deionizované vodě při 50°C, abyste získali nasycený roztok.
   • Pro vodnou suspenzi laktózy přidejte 233 g a-laktózy na 1000 g vody
   • Směs míchejte, dokud se materiál zcela nerozpustí.
   • Poté nechte roztok vychladnout na 25°C, abyste získali nasycený roztok.
2. Nastavení systému
   • Naplňte průtokový okruh vstupním roztokem.
   • Nastavte průtok na 60 mL/min (optimální pro dobu zdržení ~30 sekund v ultrazvukové komoře).
   • Vstupní suspenze a antisolvent jsou přiváděny dvěma vstupními porty do procesní komory ultrazvukové průtokové cely.
   • Nastavte průtok 15 wt % suspenze laktózy na 27g/ min. Srážení vyvolejte přidáním 27g/min předchlazeného isopropanolu (12°C), čímž vznikne celkový hmotnostní průtok 54g/min. (Hmotnostní průtok 54g/min odpovídá objemovému průtoku 60 mL/min)
   • Zahajte sonikaci při 100% amplitudě. Udržujte provozní teplotu v rozmezí 25–30°C.
3. Fáze krystalizace
   • Udržujte kontinuální sonikaci bez přerušení. Sonikátory Hielscher jsou konstruovány pro provoz 24/7.
   • Každých 60 minut odebírejte vykrystalizovanou laktózu z navazujícího filtračního modulu.
4. Charakterizace po procesu
   • Analyzujte morfologii krystalů pomocí SEM.
   • Kvantifikujte distribuci velikosti krystalů pomocí laserové difrakce (cílová hodnota D50: 80–100 µm).
   • Stanovte čistotu pomocí HPLC (monohydrát laktózy >98%).

Složení suspenzí laktózy s hmotnostním podílem suspendované pevné látky ve vstupu (w s,f), hmotnostním podílem suspendované pevné látky v produktu (w s,p), hmotnostním podílem rozpuštěné pevné látky v produktu (w d,p), hmotnostním podílem vody v produktu (w H2O,p), hmotnostním podílem isopropanolu v produktu (w IA,p) a hmotnostním podílem ethanolu v produktu (w EtOH,p) použitých ve studii Zettl et al., 2020.

Výsledky a přínosy ultrazvukové krystalizace laktózy

• Zmírnění aglomerace:
  Inline sonikace účinně potlačila aglomeraci krystalů a poskytla dobře oddělené prizmatické krystaly laktózy.
• Snížení pěnění:
  Ultrazvuk navíc výrazně omezil tvorbu povrchové pěny – běžný problém při antisolventní krystalizaci s alkoholy – a tím zlepšil objemovou průchodnost.
• Prevence ucpávání:
  Během prodlouženého provozu nebylo pozorováno žádné zanášení ani ucpávání, což potvrzuje roli akustické kavitace při udržování čistých povrchů a prevenci usazování pevných látek v průtokové cele.
• Kontinuální provoz:
  Proces lze udržovat v kontinuálním provozu, přičemž kvalita krystalů zůstává konzistentní ve všech časových bodech.

Ultrazvuková krystalizace laktózy: laktóza krystalizovaná za různých podmínek: přívod ultrazvukové energie, přidaný karagenan nebo syrovátka (WPC) ovlivňují velikost krystalů laktózy
studie a obrázek: © Sanchez-García et al., 2018.

Zvětšení měřítka ultrazvukové krystalizace laktózy

Inline sonikátory Hielscher, vyvinuté v Německu podle nejvyšších průmyslových standardů, nabízejí robustní řešení pro kontinuální krystalizaci laktózy a dalších pevných látek z přesycených roztoků. Tyto systémy, navržené pro aplikace ve farmaceutické kvalitě, podporují přesné řízení nukleace a růstu krystalů a zajišťují reprodukovatelné distribuce velikosti částic a konzistenci procesu. Díky lineární škálovatelnosti od laboratorního po výrobní měřítko umožňují ultrazvukové reaktory Hielscher bezproblémový přenos procesu a minimalizují čas a náklady na vývoj. Ve spojení s komplexním technickým poradenstvím poskytují tyto sonikátory řešení na míru, která se snadno začlení do krystalizačních pracovních postupů v souladu s cGMP – a jsou tak ideální pro farmaceutický, biotechnologický a potravinářský průmysl.

Následující tabulka vám poskytuje orientační přehled o přibližné zpracovatelské kapacitě našich ultrazvukových přístrojů:

Design, výroba a poradenství – kvalita Made in Germany

Ultrazvukové přístroje Hielscher jsou proslulé svými nejvyššími standardy kvality a designu. Robustnost a snadná obsluha umožňují hladké začlenění našich ultrazvukových přístrojů do průmyslových provozů. Drsné podmínky a náročná prostředí ultrazvukové přístroje Hielscher snadno zvládají.

Hielscher Ultrasonics je společnost s certifikací ISO a klade zvláštní důraz na vysoce výkonné ultrazvukové přístroje s nejmodernější technologií a uživatelskou přívětivostí. Ultrazvukové přístroje Hielscher samozřejmě vyhovují požadavkům CE a splňují požadavky UL, CSA a RoHs.