Laktozun Hat İçi Kristalizasyonu – Laboratuvardan Endüstriye

Ultrason destekli kristalizasyon, sürekli akış koşullarında katı oluşumunu artırmak için etkili bir tekniktir. Aşağıda, Hielscher UP200St-TD-FlowCell sonikasyon haznesini kullanarak laktoz/su/izopropanol üçlü sisteminden laktozun hat içi kristalizasyonuna odaklanan bir çalışmayı sunuyoruz. Ultrason uygulaması, sistem kararlılığında, kristal morfolojisinde ve çalışma süresinin kesintisizliğinde önemli iyileşmeler sağlamıştır. Burada optimize edilmiş deney protokolünü, temel performans sonuçlarını ve endüstriyel ölçeğe büyütme yolunu bulabilirsiniz.

Proses Yoğunlaştırma: Sonikasyon ile Laktoz Kristalizasyonu

Kristalizasyon, ilaç ve gıda endüstrilerinde saflaştırma ve parçacık mühendisliği için gereklidir. Ancak geleneksel kesikli prosesler, özellikle ölçek büyütme sırasında tekrarlanabilirlik ve yüzeylerde birikme açısından sınırlamalarla karşılaşır. Ultrasonik koşullarda sürekli kristalizasyon, çekirdeklenme hızlarını artırarak, boyut dağılımını iyileştirerek ve yüzeylerde birikmeyle ilgili zorlukları azaltarak cazip bir alternatif sunar.

Zettl ve çalışma arkadaşları (2020), çalışmalarında Hielscher UP200St-TD-FlowCell cihazının sürekli kristalizasyon düzenindeki işletim avantajlarını araştırmak için model bir hidrofilik sistem – su/izopropanol karışımındaki laktoz monohidrat – kullanmaktadır.

Malzemeler ve Yöntemler – Tezgâh Üstü Ölçekte Ultrasonik Laktoz Kristalizasyonu

Malzemeler

• Çözünen madde: α-Laktoz monohidrat
• Çözücü sistemi: Laktozun aşırı doygunluğu için optimize edilmiş üçlü faz oranında deiyonize su ve izopropanol
• Sonikatör: Akış geçişli sonikasyon hücresi (TD-FlowCell) ile donatılmış UP200St-TD

Ekipman Yapılandırması
UP200St-TD-FlowCell cihazı, kapalı döngülü sürekli kristalizasyon devresinde yapılandırılmıştır. Peristaltik bir pompa, aşırı doygun laktoz çözeltisini ultrasonun sisteme enerji aktardığı sonikasyon haznesinden geçirerek dolaştırmıştır. Hat içi sıcaklık kontrolü, uzun süreli çalışma sırasında termal kararlılığı sağlamıştır.

Sürekli modda ultrasonik laktoz kristalizasyonu
(Çalışma ve görsel: ©Zettl et al., 2020)

Laktozun Çözünürlüğü
Glikoz ve galaktozdan oluşan bir disakkarit olan laktozun oda sıcaklığında (genellikle 20–25 °C olarak tanımlanır) sudaki doygunluk konsantrasyonu, 25°C sıcaklıkta yaklaşık 18,9 wt% değerindedir.
Laktozun çözünürlüğü sıcaklıkla artar, ancak bu artış doğrusal değildir. 50°C sıcaklıkta yaklaşık 31 wt% değerine yükselir ve 70°C sıcaklıkta yaklaşık 45 wt% değerindedir.

Sürekli Laktoz Kristalizasyonu Protokolü

Amaç: Sürekli sonikasyon altında sistemdeki yüzey birikimini en aza indirmek ve çalışma süresini en üst düzeye çıkarmak.

Adım Adım Protokol:

1. Besleme Çözeltisinin Hazırlanması
   • Doygun bir çözelti elde etmek için α-laktoz monohidratı 50°C sıcaklıkta deiyonize suda çözün.
   • Sulu laktoz süspansiyonu için her 1000 g suya 233 g a-laktoz ekleyin
   • Madde tamamen çözünene kadar karışımı karıştırın.
   • Ardından, doygun bir çözelti elde etmek için çözeltinin 25°C sıcaklığa soğumasını bekleyin.
2. Sistemin Kurulumu
   • Akış devresini besleme çözeltisiyle doldurun.
   • Debiyi 60 mL/min olarak ayarlayın (ultrasonik haznede ~30 saniyelik kalış süresi için optimum).
   • Besleme süspansiyonu ve antisolvent, iki besleme girişinden ultrasonik akış hücresinin proses haznesine beslenir.
   • 15 wt % laktoz süspansiyonunun debisini 27g/ min olarak ayarlayın. Önceden soğutulmuş izopropanolü (12°C) 27g/min debiyle ekleyerek çökelmeyi başlatın; böylece toplam kütlesel debi 54g/min olur. (54g/min kütlesel debi, 60 mL/min hacimsel debiye karşılık gelir)
   • Sonikasyonu %100 genlikte başlatın. Çalışma sıcaklığını 25–30°C aralığında tutun.
3. Kristalizasyon Aşaması
   • Sürekli sonikasyonu kesintisiz sürdürün. Hielscher sonikatörleri 24/7 çalışacak şekilde üretilmiştir.
   • Kristalize laktozu her 60 dakikada bir akışın aşağı yönündeki filtre modülünden toplayın.
4. Proses Sonrası Karakterizasyon
   • Kristal morfolojisini SEM ile analiz edin.
   • Lazer kırınımı kullanarak kristal boyut dağılımını nicel olarak belirleyin (D50 hedefi: 80–100 µm).
   • Saflığı HPLC ile belirleyin (laktoz monohidrat >%98).

Zettl et al., 2020 çalışmasında kullanılan laktoz süspansiyonlarının bileşimi: beslemedeki askıda katı kütle fraksiyonu (w s,f), üründeki askıda katı kütle fraksiyonu (w s,p), üründeki çözünmüş katı kütle fraksiyonu (w d,p), üründeki su kütle fraksiyonu (w H2O,p), üründeki izopropanol kütle fraksiyonu (w IA,p) ve üründeki etanol kütle fraksiyonu (w EtOH,p).

Ultrasonik Laktoz Kristalizasyonunun Sonuçları ve Avantajları

• Aglomerasyonun Azaltılması:
  Hat içi ultrasonikasyon, kristal aglomerasyonunu etkili biçimde baskılayarak birbirinden iyi ayrılmış, prizmatik laktoz kristalleri elde edilmesini sağlamıştır.
• Köpüğün Azaltılması:
  Özellikle ultrason, alkollerin yer aldığı antisolvent kristalizasyonunda yaygın bir sorun olan yüzey köpüğü oluşumunu azaltmış, böylece hacimsel işleme kapasitesini artırmıştır.
• Tıkanmanın Önlenmesi:
  Uzun süreli çalışma sırasında yüzey birikimi veya tıkanma gözlenmemiştir; bu da akustik kavitasyonun yüzeyleri temiz tutma ve akış hücresi içinde katı birikimini önleme rolünü doğrulamaktadır.
• Kesintisiz Çalışma Süresi:
  Proses sürekli çalışmada sürdürülebilir ve kristal kalitesi farklı zaman noktalarında tutarlı kalır.

Ultrasonik laktoz kristalizasyonu: Farklı koşullarda kristalize edilen laktoz: ultrasonik enerji girdisi, eklenen karragenan veya peynir altı suyu (WPC), laktozun kristal boyutunu etkiler
çalışma ve görsel: © Sanchez-García et al., 2018.

Ultrasonik Laktoz Kristalizasyonunun Ölçeğini Büyütme

Almanya’da en yüksek endüstriyel standartlara göre tasarlanan Hielscher hat içi sonikatörleri, aşırı doygun çözeltilerden laktozun ve diğer katıların sürekli kristalizasyonu için sağlam bir çözüm sunar. Farmasötik kalite gerektiren uygulamalar için tasarlanan bu sistemler, çekirdeklenme ve kristal büyümesi üzerinde hassas kontrolü destekleyerek tekrarlanabilir parçacık boyut dağılımları ve proses tutarlılığı sağlar. Laboratuvar ölçeğinden üretim ölçeğine doğrusal ölçeklenebilirlik sayesinde Hielscher ultrasonik reaktörleri, sorunsuz proses aktarımına olanak tanıyarak geliştirme süresini ve maliyetini en aza indirir. Kapsamlı teknik danışmanlıkla birlikte bu sonikatörler, cGMP uyumlu kristalizasyon iş akışlarına kolayca entegre olan, ihtiyaçlara özel çözümler sunar – bu da onları ilaç, biyoteknoloji ve gıda endüstrileri için ideal kılar.

Aşağıdaki tablo, ultrasonik sonikatörlerimizin yaklaşık işleme kapasitesi hakkında fikir verir:

Tasarım, Üretim ve Danışmanlık – Almanya’da Üretilen Kalite

Hielscher ultrasonik sonikatörleri, en yüksek kalite ve tasarım standartlarıyla tanınır. Sağlamlık ve kolay kullanım, ultrasonik sonikatörlerimizin endüstriyel tesislere sorunsuz entegrasyonunu sağlar. Hielscher ultrasonik sonikatörleri, zorlu koşulların ve yüksek gereksinimli ortamların üstesinden kolayca gelir.

Hielscher Ultrasonics, ISO sertifikalı bir şirkettir ve en son teknolojiyi ve kullanıcı dostu özellikleri içeren yüksek performanslı ultrasonik sonikatörlere özel önem verir. Elbette Hielscher ultrasonik sonikatörleri CE uyumludur ve UL, CSA ve RoHs gerekliliklerini karşılar.