การห่อหุ้มเปปไทด์ GLP-1 ด้วยไลโปโซมด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง: เทคโนโลยีที่สามารถปรับขนาดได้สำหรับการนำเปปไทด์เข้าสู่ร่างกายทางปาก

เซมาลูไทด์ (Semaglutide) และเปปไทด์ GLP-1 อื่น ๆ กำลังเปลี่ยนแปลงการดูแลโรคเบาหวานและโรคอ้วนอย่างมาก แต่ยาเปปไทด์ส่วนใหญ่ยังคงต้องการการฉีดยาอยู่ เนื่องจากวิธีการให้ยาทางปากยังคงมีความท้าทายอย่างมาก แม้แต่เซมาลูไทด์ที่ได้รับการอนุมัติให้รับประทานทางปากก็ยังมีปริมาณการดูดซึมทางชีวภาพต่ำกว่า 1% ซึ่งทำให้ต้องเพิ่มปริมาณยาและค่าใช้จ่าย การห่อหุ้มเปปไทด์ GLP-1 ในลิโพโซมสามารถเอาชนะข้อจำกัดเหล่านี้ได้ เรียนรู้ว่าการเตรียมลิโพโซมด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงช่วยให้ลิโพโซมที่บรรจุเปปไทด์ GLP-1 สามารถใช้ได้ในร้านขายยาแบบผสมและในอุตสาหกรรมการผลิตยาได้อย่างไร

ลิโพโซมอล GLP-1 เปปไทด์

ตัวกระตุ้นตัวรับ GLP-1 เช่น เซมาลูไทด์ และเปปไทด์อินเครตินรุ่นใหม่ เช่น ทิเรซาปาไทด์ ได้เปลี่ยนแปลงการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคอ้วนอย่างมาก อย่างไรก็ตาม จากมุมมองของการผลิตและสูตรยา สารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม (API) เหล่านี้ยังคงมีข้อจำกัดแบบดั้งเดิมของยาเปปไทด์: พวกมันเปราะบาง เสื่อมสภาพได้ง่าย และยากต่อการส่งผ่านทางเดินอาหาร
นั่นคือเหตุผลที่เพปไทด์ GLP-1 ส่วนใหญ่ยังคงต้องฉีด แม้ว่าการให้ทางปากจะช่วยลดอุปสรรคสำหรับผู้ป่วยได้อย่างมาก การให้ทางปากโดยทั่วไปช่วยเพิ่มความสะดวกสบาย การปฏิบัติตามการรักษา และความเต็มใจที่จะเริ่มการรักษาได้เร็วขึ้น – โดยเฉพาะอย่างยิ่งในโรคเรื้อรัง
อย่างไรก็ตาม การนำส่งเปปไทด์ทางปากยังคงเป็นหนึ่งในความท้าทายที่ยากที่สุดในวิทยาศาสตร์เภสัชกรรม แม้แต่ผลิตภัณฑ์เซมาไกลต์ไทด์ชนิดรับประทานที่ได้รับการอนุมัติแล้ว ก็ยังแสดงการดูดซึมเข้าสู่ร่างกายต่ำมาก ทำให้ต้องใช้ปริมาณสูงและต้องใช้กลยุทธ์การคิดค้นสูตรอย่างระมัดระวัง

หนึ่งในแนวทางทางเทคนิคที่มีแนวโน้มมากที่สุดในการเอาชนะข้อจำกัดเหล่านี้คือการห่อหุ้มด้วยไลโปโซม ร่วมกับการประมวลผลด้วยคลื่นเสียงความเข้มสูง ไลโปโซมช่วยปกป้องสารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมของเปปไทด์ ปรับปรุงเสถียรภาพในการกระจายตัว และสามารถออกแบบให้มีขนาดในระดับนาโนที่เกี่ยวข้องกับการแทรกซึมผ่านเมือกและการมีปฏิสัมพันธ์ในลำไส้ การทำโซนิเคชันให้วิธีการที่สามารถปรับขนาดได้และทำซ้ำได้ในการผลิตไลโปโซมเหล่านี้ในปริมาณที่เกี่ยวข้องกับการผลิตในอุตสาหกรรม

ทำไมไลโปโซมจึงเป็นแพลตฟอร์มที่แข็งแกร่งสำหรับเปปไทด์ GLP-1

ลิโพโซมเป็นถุงเล็กๆ ที่เกิดจากชั้นฟอสโฟลิพิดสองชั้น ซึ่งมีองค์ประกอบคล้ายกับเยื่อหุ้มเซลล์ในสิ่งมีชีวิต ทำให้ลิโพโซมมีความเข้ากันได้ทางชีวภาพโดยธรรมชาติและเหมาะสมสำหรับการพัฒนาทางเภสัชกรรม สำหรับยาเปปไทด์ ลิโพโซมมีความน่าสนใจเนื่องจากสามารถปกป้อง API ทางกายภาพและให้โครงสร้างสูตรยาที่สามารถปรับแต่งเพื่อประสิทธิภาพในการส่งมอบได้
ในบริบทของเปปไทด์ GLP-1 ความท้าทายหลักไม่ใช่เพียงแค่การปกป้องเปปไทด์จากกรดและเอนไซม์เท่านั้น แต่ยังรวมถึงการทำให้สามารถดูดซึมผ่านเยื่อบุลำไส้ได้อย่างมีนัยสำคัญอีกด้วย นี่เป็นปัญหาหลายชั้นที่เกี่ยวข้องกับค่า pH การย่อยสลายโดยเอนไซม์ การขนส่งเมือก ความสามารถในการซึมผ่านของเยื่อบุผิว และกลไกการขนส่ง
วรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์สนับสนุนแนวคิดมากขึ้นเรื่อย ๆ ว่าตัวนำที่มีพื้นฐานจากถุงหุ้มสามารถปรับปรุงความเสถียรของเปปไทด์และการมีปฏิสัมพันธ์กับระบบทางเดินอาหารได้

ทำไมเซมาไกลูไทด์จึงน่าสนใจเป็นพิเศษสำหรับการห่อหุ้มด้วยลิโพโซม

เซมาลูไทด์ไม่ใช่แค่เปปไทด์ – มันคือเปปไทด์ที่มีการดัดแปลงปลายลิปิดในตัว นี่คือเหตุผลสำคัญที่ทำให้มันมีพฤติกรรมแตกต่างจากเปปไทด์ API อื่น ๆ หลายชนิดในระบบลิปิด
เปปไทด์ GLP-1 เช่น เซมาลูไทด์ และ ทิเรซาปาไทด์ เข้าสู่เวสิเคิลผ่านการแทรกตัวของหางไขมันเข้าไปในเยื่อหุ้มเวสิเคิล
จากมุมมองทางวิศวกรรมศาสตร์ นี่เป็นสิ่งสำคัญเพราะมันบ่งชี้ว่าเซมาไกลต์ไทด์มีความเข้ากันได้ทางโครงสร้างกับชั้นไขมันสองชั้น ซึ่งหมายความว่าอาจมีความเป็นไปได้ที่จะทำให้เกิดการรวมตัวที่เสถียรและการบรรจุที่มีนัยสำคัญได้โดยไม่ต้องมีการปรับเปลี่ยนทางเคมีมากเกินไป
ตรรกะเดียวกันนี้ใช้ได้กับสารประกอบเปปไทด์ที่มีไขมัน (lipidated peptide APIs) และสารประกอบเปปไทด์-ยา (peptide-drug conjugates) อื่น ๆ

ความเป็นจริงในการผลิต: ลิโพโซมต้องสามารถผลิตซ้ำได้และขยายขนาดได้

การห่อหุ้มด้วยไลโปโซมไม่ใช่เรื่องยากในห้องปฏิบัติการ ความยากที่แท้จริงเริ่มต้นเมื่อต้องผลิตสูตรในลักษณะที่สามารถทำซ้ำได้ในปริมาณมาก
 
การผลิตลิโพโซมในอุตสาหกรรมต้องควบคุม:

• การกระจายขนาดของไลโปโซม
• ความหลากหลาย
• ประสิทธิภาพการห่อหุ้ม
• เสถียรภาพการกระจายตัว
• ความสามารถในการทำซ้ำระหว่างชุดการผลิต
• ความเข้ากันได้ในการประมวลผลปลอดเชื้อ
• การตรวจสอบกระบวนการและการจัดทำเอกสาร

วิธีการสร้างลิโพโซมทั่วไปหลายวิธี (การปั่นด้วยแรงหมุน การเติมน้ำอย่างง่าย การบีบด้วยมือ) สามารถให้ผลลัพธ์ที่ดีในระดับห้องปฏิบัติการ - แต่จะล้มเหลวเมื่อนำไปใช้ในระดับนำร่องหรือการผลิตจริง
นี่คือจุดที่การประมวลผลด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงกลายเป็นเทคโนโลยีสำคัญที่ช่วยขับเคลื่อน

การก่อตัวของไลโปโซมผ่านวิธีการระเหยย้อนกลับโดยใช้ Sonication

การห่อหุ้มด้วยลิโพโซมด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง: หลักการพื้นฐาน

อัลตราซาวนด์ความเข้มสูงนำพลังงานกลเข้าสู่ของเหลวผ่านการเกิดโพรงอากาศอะคูสติก การเกิดโพรงอากาศคือการก่อตัวและการยุบตัวของฟองอากาศขนาดเล็กมาก ซึ่งก่อให้เกิดแรงเฉือนเฉพาะจุดและผลกระทบของการผสมในระดับจุลภาค

ในสารละลายไขมัน, แรงเหล่านี้:

• สร้างไมโครอิมัลชันเพื่อเริ่มต้นการก่อตัวของไลโปโซม
• สลายกลุ่มสารไขมันขนาดใหญ่
• ลดโครงสร้างหลายชั้น
• สร้างถุงน้ำขนาดเล็กกว่าและมีขนาดสม่ำเสมอมากขึ้น
• ปรับปรุงการทำให้เป็นเนื้อเดียวกัน
• เพิ่มความสามารถในการทำซ้ำของการกระจายตัวขั้นสุดท้าย

การประมวลผลด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงจึงถูกนำมาใช้อย่างแพร่หลายในการผลิตวัสดุนาโน การทำอิมัลชัน และการกระจายตัว – และเหมาะอย่างยิ่งสำหรับการปรับขนาดนาโนของไลโปโซม
สำหรับไลโปโซมเปปไทด์ GLP-1 สามารถใช้คลื่นเสียงอัลตราซาวนด์ได้ทั้งในการสร้างไลโปโซมโดยตรงระหว่างกระบวนการไฮเดรชันและการกระจายตัว หรือใช้เป็นขั้นตอนหลังการผลิตเพื่อปรับขนาดของถุงหุ้มให้ละเอียดขึ้นและเพิ่มความสม่ำเสมอ

ทำไมอัลตราซาวด์จึงมีคุณค่าอย่างยิ่งสำหรับการผลิตลิโพโซมทางเภสัชกรรม

เหตุผลที่สำคัญที่สุดเพียงประการเดียวที่อัลตราซาวด์ถูกนำมาใช้ในอุตสาหกรรมคือสามารถปรับขนาดได้โดยควบคุมพารามิเตอร์ของกระบวนการที่สามารถวัดได้: พลังงานต่อปริมาตร
แทนที่จะปรับขนาดตาม “ผสมมากขึ้น” หรือ “การประมวลผลที่ยาวนานขึ้น” ระบบอัลตราโซนิกช่วยให้สามารถปรับขนาดกระบวนการได้โดย:

• เพิ่มกำลังอัลตราโซนิก
• อัตราการไหลเพิ่มขึ้น
• รักษาปริมาณพลังงานที่ใส่ไว้เท่าเดิมต่อมิลลิลิตร
• ใช้เครื่องปฏิกรณ์แบบไหลต่อเนื่อง
• การนับจำนวนแบบขนาน

สิ่งนี้ทำให้กระบวนการสามารถถ่ายโอนได้สูงจาก R&ส่งต่อให้ฝ่ายผลิต
ในทางปฏิบัติ หมายความว่ากระบวนการลิโพโซมที่พัฒนาขึ้นในระบบขนาดเล็กสามารถย้ายไปยังระบบขนาดใหญ่ได้ โดยยังคงสภาพกระบวนการที่เทียบเท่ากัน ซึ่งเป็นสิ่งที่การผลิตยาต้องการอย่างแท้จริง

ผลกระทบต่อเปปไทด์ GLP-1: มุ่งสู่การดูดซึมทางปากที่ดีขึ้น

การให้ยาทางปากเป็นเป้าหมายระยะยาวสำหรับสูตรยาหลายชนิดในกลุ่ม GLP-1 เปปไทด์ สาเหตุนั้นชัดเจน: หากการดูดซึมทางปากดีขึ้น การรักษาทั้งหมดก็จะง่ายขึ้นสำหรับผู้ป่วย
เอกสารที่คุณอัปโหลดได้ชี้ให้เห็นถึงข้อจำกัดในปัจจุบัน: สามารถใช้เซมาไกลต์ไทด์ชนิดรับประทานทางปากได้ แต่การดูดซึมทางชีวภาพยังคงต่ำ (ต่ำกว่า 1%)

การห่อหุ้มด้วยไลโปโซมไม่ใช่การรับประกันการมีชีวประสิทธิผลทางปากที่สูง แต่ช่วยแก้ไขปัญหาคอขวดที่สำคัญหลายประการพร้อมกัน:

1. มันสามารถปกป้องเปปไทด์ทางกายภาพจากการเสื่อมสลายได้
2. สามารถสร้างพาหะขนาดนาโนที่มีคุณสมบัติปรับแต่งเพื่อการแทรกซึมผ่านเมือกได้
3. สามารถทำให้มีฟังก์ชันด้วยลิแกนด์บนพื้นผิวสำหรับกลไกการขนส่งแบบแอคทีฟ
4. สามารถปรับปรุงความสม่ำเสมอและความสามารถในการทำซ้ำของรูปแบบ API ที่ส่งมอบได้

สำหรับเซมาลูไทด์โดยเฉพาะ การเชื่อมโยงกับเยื่อหุ้มเซลล์ผ่านส่วนหางไขมันให้กลไกเพิ่มเติมที่อาจช่วยเสถียรภาพของเพปไทด์ในระบบไขมัน

การประมวลผลด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงช่วยให้การผลิตลิโพโซมในเชิงอุตสาหกรรมเป็นไปอย่างต่อเนื่อง

ในการผลิตอุตสาหกรรม การประมวลผลอย่างต่อเนื่องมักเป็นที่นิยมเพราะช่วยปรับปรุง:

• ปริมาณการผลิต
• ความสามารถในการทําซ้ํา
• การควบคุมกระบวนการ
• การผสานเข้ากับกระบวนการผลิตปลอดเชื้อ

ระบบไหลผ่านแบบอัลตราโซนิกเหมาะอย่างยิ่งสำหรับงานนี้ การกระจายลิโพโซมจะถูกสูบผ่านเซลล์ไหลที่มีแรงดันซึ่งมีการใช้คลื่นเสียงความถี่สูงภายใต้สภาวะที่ควบคุมได้ อุณหภูมิ แรงดัน และระยะเวลาการพักสามารถควบคุมได้ ซึ่งเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเตรียมสูตรเปปไทด์
สิ่งนี้ช่วยให้สามารถทำงานในการปรับขนาดนาโนและการห่อหุ้มในระดับนาโนได้อย่างยืดหยุ่น ซึ่งใกล้เคียงกับข้อกำหนดของ GMP มากกว่าวิธีการที่ใช้ในห้องปฏิบัติการเพียงอย่างเดียวหลายวิธี

Hielscher Ultrasonics: ระบบจากห้องปฏิบัติการสู่การผลิตเชิงอุตสาหกรรมสำหรับการห่อหุ้มลิโพโซม

Hielscher Ultrasonics ให้บริการระบบอัลตราโซนิกที่สอดคล้องกับเส้นทางการพัฒนาที่แท้จริงของสูตรลิโพโซมเปปไทด์
ในระดับห้องปฏิบัติการ เครื่อง UP400St ถูกใช้อย่างแพร่หลายสำหรับการคัดกรองสูตร การพัฒนาขั้นตอนการผลิต และการเตรียมลิโพโซมในระดับการผสม
ในระดับการผลิต UIP2000hdT และ UIP4000hdT ได้รับการออกแบบมาเพื่อรองรับการใช้งานในวงจรอุตสาหกรรม และสามารถติดตั้งร่วมกับเซลล์โซนิเคชันแบบไหลผ่านสำหรับการผลิตอย่างต่อเนื่อง

การผสมผสานนี้มีความเกี่ยวข้องเป็นพิเศษสำหรับการผลิตไลโปโซมทางเภสัชกรรม เนื่องจากช่วยสนับสนุน:

• ความสามารถในการทำซ้ำของกระบวนการ
• ความสามารถในการปรับขนาดเชิงเส้น
• การผลิตแบบไหลต่อเนื่อง
• การประมวลผลด้วยคลื่นอัลตราโซนิกกำลังสูงภายใต้สภาวะที่ควบคุมได้

ตารางด้านล่างให้ข้อบ่งชี้ถึงความสามารถในการประมวลผลโดยประมาณของเครื่องอัลตราโซนิกของเรา:

การออกแบบ การผลิต และการให้คําปรึกษา – คุณภาพ ผลิตในประเทศเยอรมนี

เครื่องอัลตราโซนิก Hielscher เป็นที่รู้จักกันดีในด้านคุณภาพและมาตรฐานการออกแบบสูงสุด ความทนทานและใช้งานง่ายช่วยให้สามารถรวมเครื่องอัลตราโซนิกของเราเข้ากับโรงงานอุตสาหกรรมได้อย่างราบรื่น สภาพที่ขรุขระและสภาพแวดล้อมที่ต้องการสามารถจัดการได้ง่ายโดยเครื่องอัลตราโซนิกของ Hielscher

Hielscher Ultrasonics เป็น บริษัท ที่ได้รับการรับรองมาตรฐาน ISO และให้ความสําคัญเป็นพิเศษกับเครื่องอัลตราโซนิกประสิทธิภาพสูงที่มีเทคโนโลยีล้ําสมัยและเป็นมิตรกับผู้ใช้ แน่นอนว่าเครื่องอัลตราโซนิกของ Hielscher เป็นไปตามมาตรฐาน CE และตรงตามข้อกําหนดของ UL, CSA และ RoHs