การห่อหุ้มเปปไทด์ GLP-1 ในไลโปโซมด้วยอัลตราโซนิก: เทคโนโลยีที่ขยายขนาดได้สำหรับการนำส่งเปปไทด์ทางปาก

semaglutide และเปปไทด์ GLP-1 ชนิดอื่น ๆ กำลังเปลี่ยนแปลงการดูแลรักษาโรคเบาหวานและโรคอ้วน แต่ยาเปปไทด์ส่วนใหญ่ยังคงต้องใช้การฉีด เนื่องจากการนำส่งทางปากยังคงมีความท้าทายอย่างยิ่ง แม้แต่ semaglutide ชนิดรับประทานที่ได้รับอนุมัติแล้วก็ยังมีชีวปริมาณออกฤทธิ์ต่ำกว่า 1% ทำให้ต้องใช้ขนาดยามากขึ้นและมีค่าใช้จ่ายสูงขึ้น การห่อหุ้มเปปไทด์ GLP-1 ในไลโปโซมสามารถเอาชนะข้อจำกัดเหล่านี้ได้ เรียนรู้ว่าการเตรียมไลโปโซมด้วยอัลตราโซนิกช่วยให้การผลิตไลโปโซมที่บรรจุเปปไทด์ GLP-1 ในร้านยาที่ปรุงยาเฉพาะรายและในการผลิตเภสัชภัณฑ์สะดวกขึ้นได้อย่างไร

เปปไทด์ GLP-1 ในไลโปโซม

สารกระตุ้นตัวรับ GLP-1 เช่น semaglutide และเปปไทด์อินครีตินรุ่นใหม่ เช่น tirzepatide ได้เปลี่ยนแปลงการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคอ้วน อย่างไรก็ตาม ในมุมมองด้านการพัฒนาสูตรตำรับและการผลิต สารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม (API) เหล่านี้ยังคงมีข้อจำกัดตามแบบฉบับของยาเปปไทด์ คือ มีความเปราะบาง สลายตัวได้ง่าย และนำส่งผ่านทางเดินอาหารได้ยาก
ด้วยเหตุนี้ เปปไทด์ GLP-1 ส่วนใหญ่จึงยังคงเป็นยาฉีด แม้ว่าการนำส่งทางปากจะช่วยลดอุปสรรคสำหรับผู้ป่วยได้อย่างมาก โดยทั่วไป การนำส่งทางปากช่วยเพิ่มความสะดวก ความร่วมมือในการใช้ยา และความเต็มใจที่จะเริ่มการรักษาเร็วขึ้น – โดยเฉพาะในโรคเรื้อรัง
อย่างไรก็ตาม การนำส่งเปปไทด์ทางปากยังคงเป็นหนึ่งในความท้าทายที่ยากที่สุดในวิทยาศาสตร์เภสัชกรรม แม้แต่ผลิตภัณฑ์ semaglutide ชนิดรับประทานที่ได้รับอนุมัติแล้วก็ยังมีชีวปริมาณออกฤทธิ์ต่ำมาก จึงต้องใช้ขนาดยาสูงและกลยุทธ์การพัฒนาสูตรตำรับอย่างรอบคอบ

หนึ่งในแนวทางทางเทคนิคที่มีแนวโน้มดีที่สุดในการเอาชนะข้อจำกัดเหล่านี้คือการห่อหุ้มในไลโปโซมร่วมกับการแปรรูปด้วยอัลตราโซนิกความเข้มสูง ไลโปโซมช่วยปกป้องสารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมชนิดเปปไทด์ เพิ่มความคงตัวของระบบกระจายตัว และสามารถออกแบบให้มีขนาดในช่วงระดับนาโนที่เกี่ยวข้องกับการแทรกผ่านเมือกและการมีปฏิสัมพันธ์กับลำไส้ได้ การใช้คลื่นอัลตราโซนิกเป็นวิธีที่ขยายขนาดได้และให้ผลซ้ำได้สำหรับการผลิตไลโปโซมเหล่านี้ในปริมาตรที่เหมาะกับการใช้งานระดับอุตสาหกรรม

เหตุใดไลโปโซมจึงเป็นแพลตฟอร์มที่มีศักยภาพสูงสำหรับเปปไทด์ GLP-1

ไลโปโซมเป็นเวสิเคิลที่เกิดจากฟอสโฟลิพิดสองชั้น โดยมีองค์ประกอบคล้ายกับเยื่อหุ้มทางชีวภาพ จึงมีความเข้ากันได้ทางชีวภาพโดยธรรมชาติและเหมาะอย่างยิ่งสำหรับการพัฒนาเภสัชภัณฑ์ สำหรับยาเปปไทด์ ไลโปโซมเป็นทางเลือกที่น่าสนใจเพราะสามารถปกป้องสารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมทางกายภาพ และให้โครงสร้างของสูตรตำรับที่ปรับแต่งเพื่อเพิ่มสมรรถนะในการนำส่งได้
ในบริบทของเปปไทด์ GLP-1 ความท้าทายสำคัญไม่ได้มีเพียงการปกป้องเปปไทด์จากกรดและเอนไซม์ แต่ยังรวมถึงการทำให้เกิดการดูดซึมผ่านแนวกั้นของลำไส้ในระดับที่มีนัยสำคัญด้วย ปัญหานี้มีหลายระดับ โดยเกี่ยวข้องกับ pH การสลายตัวด้วยเอนไซม์ การเคลื่อนผ่านเมือก ความสามารถในการซึมผ่านเยื่อบุผิว และกลไกการขนส่ง
วรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์สนับสนุนแนวคิดมากขึ้นเรื่อย ๆ ว่าตัวพาที่ใช้เวสิเคิลสามารถเพิ่มความคงตัวของเปปไทด์และปรับปรุงปฏิสัมพันธ์กับระบบลำไส้ได้

เหตุใด semaglutide จึงน่าสนใจเป็นพิเศษสำหรับการห่อหุ้มในไลโปโซม

semaglutide ไม่ได้เป็นเพียงเปปไทด์ – แต่เป็นเปปไทด์ที่ได้รับการดัดแปลงโดยมีส่วนหางลิพิดอยู่ในโครงสร้าง นี่เป็นเหตุผลสำคัญที่ทำให้สารนี้มีพฤติกรรมในระบบลิพิดแตกต่างจากสารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมชนิดเปปไทด์อื่น ๆ หลายชนิด
เปปไทด์ GLP-1 เช่น semaglutide และ tirzepatide ถูกบรรจุเข้าสู่เวสิเคิลผ่านการแทรกส่วนหางลิพิดเข้าไปในเยื่อหุ้มเวสิเคิล
ในมุมมองทางวิศวกรรม ประเด็นนี้มีความสำคัญเพราะบ่งชี้ว่า semaglutide มีโครงสร้างที่เข้ากันได้กับลิพิดสองชั้น ซึ่งหมายความว่าอาจสามารถทำให้เกิดการยึดสัมพันธ์ที่คงตัวและการบรรจุในระดับที่มีนัยสำคัญได้โดยไม่ต้องดัดแปลงทางเคมีมากเกินไป
หลักการเดียวกันนี้ใช้ได้กับสารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมชนิดเปปไทด์อื่น ๆ ที่มีลิพิดเชื่อมอยู่ และคอนจูเกตเปปไทด์กับยา

ความเป็นจริงในการผลิต: ไลโปโซมต้องให้ผลซ้ำได้และขยายขนาดการผลิตได้

การห่อหุ้มในไลโปโซมไม่ใช่เรื่องยากในห้องปฏิบัติการ ความยากที่แท้จริงเริ่มขึ้นเมื่อต้องผลิตสูตรตำรับในขนาดที่ใหญ่ขึ้นโดยให้ผลซ้ำได้
 
การผลิตไลโปโซมระดับอุตสาหกรรมต้องควบคุม:

• การกระจายขนาดของไลโปโซม
• ความหลากหลายของขนาดอนุภาค
• ประสิทธิภาพการห่อหุ้ม
• ความคงตัวของระบบกระจายตัว
• ความสามารถในการให้ผลซ้ำระหว่างรุ่นการผลิต
• ความเข้ากันได้กับกระบวนการผลิตแบบปลอดเชื้อ
• การตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการและการจัดทำเอกสาร

วิธีการเตรียมไลโปโซมที่ใช้กันทั่วไปหลายวิธี (การผสมแบบวอร์เท็กซ์ การเติมน้ำอย่างง่าย การอัดผ่านด้วยมือ) สามารถให้ผลดีในระดับโต๊ะปฏิบัติการ – แต่ไม่สามารถให้ผลสำเร็จเมื่อเปลี่ยนไปใช้ปริมาตรระดับนำร่องหรือระดับการผลิต
นี่คือจุดที่การแปรรูปด้วยอัลตราโซนิกเข้ามาเป็นเทคโนโลยีสำคัญที่ช่วยให้ดำเนินการได้

การก่อตัวของไลโปโซมด้วยวิธีการระเหยแบบย้อนกลับโดยใช้คลื่นอัลตราโซนิก

การห่อหุ้มในไลโปโซมด้วยอัลตราโซนิก: หลักการสำคัญ

อัลตราซาวนด์ความเข้มสูงถ่ายทอดพลังงานกลเข้าสู่ของเหลวผ่านคาวิเทชันจากคลื่นเสียง คาวิเทชันคือการก่อตัวและการยุบตัวของฟองขนาดจุลภาค ซึ่งก่อให้เกิดแรงเฉือนเฉพาะบริเวณและผลการผสมระดับจุลภาค

ในระบบกระจายตัวของลิพิด แรงเหล่านี้:

• สร้างไมโครอิมัลชันเพื่อเริ่มการก่อตัวของไลโปโซม
• สลายกลุ่มลิพิดที่รวมตัวกันขนาดใหญ่
• ลดโครงสร้างที่มีหลายชั้น
• สร้างเวสิเคิลที่มีขนาดเล็กลงและสม่ำเสมอมากขึ้น
• ปรับปรุงการทำให้เป็นเนื้อเดียวกัน
• เพิ่มความสามารถในการให้ผลซ้ำของระบบกระจายตัวขั้นสุดท้าย

ดังนั้น การแปรรูปด้วยอัลตราโซนิกจึงใช้กันอย่างแพร่หลายในการผลิตวัสดุนาโน การทำอิมัลชัน และการกระจายตัว – และเหมาะอย่างยิ่งสำหรับการปรับขนาดไลโปโซมให้อยู่ในระดับนาโน
สำหรับไลโปโซมที่บรรจุเปปไทด์ GLP-1 สามารถใช้อัลตราซาวนด์เพื่อสร้างไลโปโซมโดยตรงระหว่างการเติมน้ำและการกระจายตัว หรือใช้เป็นขั้นตอนหลังการแปรรูปเพื่อปรับขนาดเวสิเคิลให้เหมาะสมยิ่งขึ้นและเพิ่มความสม่ำเสมอ

เหตุใดอัลตราซาวนด์จึงมีคุณค่าเป็นพิเศษสำหรับการผลิตไลโปโซมทางเภสัชกรรม

เหตุผลที่สำคัญที่สุดเพียงประการเดียวที่มีการใช้อัลตราซาวนด์ในระดับอุตสาหกรรมคือ สามารถขยายขนาดได้โดยควบคุมพารามิเตอร์ของกระบวนการที่วัดได้ นั่นคือพลังงานต่อปริมาตร
แทนที่จะขยายขนาดด้วยการ “ผสมมากขึ้น” หรือ “แปรรูปนานขึ้น” ระบบอัลตราโซนิกช่วยให้ขยายขนาดกระบวนการได้โดย:

• เพิ่มกำลังอัลตราโซนิก
• เพิ่มอัตราการไหล
• รักษาพลังงานที่ป้อนต่อ mL ให้เท่าเดิม
• ใช้เครื่องปฏิกรณ์แบบไหลต่อเนื่อง
• เพิ่มจำนวนหน่วยที่ทำงานแบบขนาน

วิธีนี้ช่วยให้ถ่ายทอดกระบวนการจากการวิจัยและพัฒนาไปสู่การผลิตได้อย่างมีประสิทธิภาพสูง
ในทางปฏิบัติ หมายความว่ากระบวนการผลิตไลโปโซมที่พัฒนาบนระบบขนาดเล็กสามารถย้ายไปใช้กับระบบขนาดใหญ่ขึ้นได้ โดยยังคงสภาวะกระบวนการที่เทียบเท่ากัน ซึ่งตรงกับความต้องการของการผลิตเภสัชภัณฑ์อย่างแท้จริง

ผลต่อเปปไทด์ GLP-1: มุ่งสู่ชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปากที่ดีขึ้น

การนำส่งทางปากเป็นเป้าหมายระยะยาวของสูตรตำรับเปปไทด์ GLP-1 หลายสูตร เหตุผลนั้นตรงไปตรงมา คือ หากชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปากดีขึ้น การรักษาทั้งหมดก็จะง่ายขึ้นสำหรับผู้ป่วย
เอกสารที่คุณอัปโหลดเน้นให้เห็นข้อจำกัดในปัจจุบันว่า semaglutide สามารถนำส่งทางปากได้ แต่ชีวปริมาณออกฤทธิ์ยังคงต่ำ (ต่ำกว่า 1%)

การห่อหุ้มในไลโปโซมไม่ได้รับประกันว่าจะมีชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปากสูง แต่ช่วยจัดการกับข้อจำกัดสำคัญหลายประการพร้อมกัน:

1. สามารถปกป้องเปปไทด์ทางกายภาพจากการสลายตัวได้
2. สามารถสร้างตัวพาระดับนาโนที่มีสมบัติปรับแต่งให้เหมาะกับการแทรกผ่านเมือกได้
3. สามารถปรับแต่งให้มีลิแกนด์บนพื้นผิวสำหรับกลไกการขนส่งแบบใช้พลังงานได้
4. สามารถเพิ่มความสม่ำเสมอและความสามารถในการให้ผลซ้ำของรูปแบบสารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมที่นำส่งได้

โดยเฉพาะสำหรับ semaglutide การยึดสัมพันธ์กับเยื่อหุ้มผ่านส่วนหางลิพิดเป็นกลไกเพิ่มเติมที่อาจช่วยให้เปปไทด์มีความคงตัวในระบบลิพิด

การแปรรูปด้วยอัลตราโซนิกช่วยให้ผลิตไลโปโซมระดับอุตสาหกรรมได้อย่างต่อเนื่อง

ในการผลิตระดับอุตสาหกรรม มักเลือกใช้กระบวนการแบบต่อเนื่องเพราะช่วยปรับปรุง:

• ปริมาณที่แปรรูปได้ต่อหน่วยเวลา
• ความสามารถในการให้ผลซ้ำ
• การควบคุมกระบวนการ
• การบูรณาการเข้ากับขั้นตอนการผลิตแบบปลอดเชื้อ

ระบบอัลตราโซนิกแบบไหลผ่านเหมาะอย่างยิ่งสำหรับงานนี้ ระบบกระจายตัวของไลโปโซมถูกสูบผ่านเซลล์การไหลที่มีแรงดัน ซึ่งมีการใช้อัลตราซาวนด์ภายใต้สภาวะที่ควบคุม สามารถควบคุมอุณหภูมิ ความดัน และเวลาพำนักได้ ซึ่งเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับสูตรตำรับเปปไทด์
วิธีนี้ช่วยให้มีขั้นตอนการปรับขนาดให้อยู่ในระดับนาโนและการห่อหุ้มที่ขยายขนาดได้ โดยสอดคล้องกับข้อกำหนด GMP มากกว่าวิธีหลายวิธีที่ใช้เฉพาะในห้องปฏิบัติการอย่างมาก

Hielscher Ultrasonics: ระบบตั้งแต่ระดับห้องปฏิบัติการถึงระดับอุตสาหกรรมสำหรับการห่อหุ้มในไลโปโซม

Hielscher Ultrasonics นำเสนอระบบอัลตราโซนิกที่สอดคล้องกับเส้นทางการพัฒนาจริงของสูตรตำรับเปปไทด์ในไลโปโซม
ในระดับห้องปฏิบัติการ UP400St ใช้กันอย่างแพร่หลายสำหรับการคัดกรองสูตรตำรับ การพัฒนากระบวนการ และการเตรียมไลโปโซมในระดับการปรุงยาเฉพาะราย
ในระดับการผลิต UIP2000hdT และ UIP4000hdT ได้รับการออกแบบสำหรับรอบการทำงานระดับอุตสาหกรรม และสามารถบูรณาการเข้ากับเซลล์อัลตราโซนิกแบบไหลผ่านเพื่อการแปรรูปอย่างต่อเนื่องได้

การผสานระบบเหล่านี้มีความเกี่ยวข้องเป็นพิเศษกับการผลิตไลโปโซมทางเภสัชกรรม เพราะรองรับ:

• ความสามารถในการให้ผลซ้ำของกระบวนการ
• ความสามารถในการขยายขนาดแบบเชิงเส้น
• การผลิตแบบไหลต่อเนื่อง
• การแปรรูปด้วยอัลตราโซนิกกำลังสูงภายใต้สภาวะที่ควบคุม

ตารางด้านล่างแสดงให้เห็นความสามารถในการแปรรูปโดยประมาณของเครื่องอัลตราโซนิกของเรา:

การออกแบบ การผลิต และการให้คำปรึกษา – คุณภาพที่ผลิตในเยอรมนี

เครื่องอัลตราโซนิกของ Hielscher เป็นที่รู้จักกันดีในด้านคุณภาพและมาตรฐานการออกแบบที่สูงที่สุด ความแข็งแรงทนทานและการใช้งานที่ง่ายช่วยให้บูรณาการเครื่องอัลตราโซนิกของเราเข้ากับโรงงานอุตสาหกรรมได้อย่างราบรื่น เครื่องอัลตราโซนิกของ Hielscher รับมือกับสภาวะที่รุนแรงและสภาพแวดล้อมที่มีข้อกำหนดการใช้งานสูงได้อย่างง่ายดาย

Hielscher Ultrasonics เป็นบริษัทที่ได้รับการรับรอง ISO และให้ความสำคัญเป็นพิเศษกับเครื่องอัลตราโซนิกสมรรถนะสูงที่ใช้เทคโนโลยีล้ำสมัยและใช้งานง่าย แน่นอนว่าเครื่องอัลตราโซนิกของ Hielscher เป็นไปตามข้อกำหนด CE และตรงตามข้อกำหนดของ UL, CSA และ RoHs