Varför nanoformulerade läkemedel?

• Ultraljud nanoemulsioner utmärker sig som läkemedelsbärare på grund av en betydligt högre solubiliseringskapacitet än enkla micelllösningar.
• Deras termodynamiska stabilitet ger fördelar jämfört med instabila system som emulsioner, dispersioner och suspensioner i makrostorlek.
• Hielscher ultraljudsapparater används för att förbereda nanoemulsioner med droppar ner till 10nm – i småskalig och industriell produktion.

Farmaceutiska nanoformuleringar framställda av Power Ultrasound

Eftersom farmakologiska effekter oftast är direkt relaterade till plasmanivåerna är absorptionen och biotillgängligheten av aktiva farmaceutiska ingredienser avgörande. Biotillgängligheten av fytokemikalier såsom cannabinoider (dvs. CBD, THC, CBG och andra) eller curcuminoider är begränsad på grund av dålig löslighet, dålig genomträngning, låg systemisk tillgänglighet, instabilitet, omfattande första passagemetabolism eller nedbrytning i mag-tarmkanalen.
Nanoformuleringar som nanoemulsioner, liposomer, miceller, nanokristaller eller laddade nanopartiklar används i läkemedel och kosttillskott för förbättrad och/eller riktad läkemedelstillförsel. Nanoemulsioner är kända för att vara mycket bra bärare för att uppnå en hög biotillgänglighet av aktiva farmaceutiska ingredienser (API) och fytokemiska föreningar. Dessutom kan nanoemulsioner också skydda API:er, som kan vara känsliga för hydrolys och oxidation. API:er och fytokemikalier (t.ex. cannabinoider, curcuminoider) inkapslade i O/W-nanoemulsioner har testats i olika vetenskapliga prövningar och är väl etablerade som läkemedelsbärare med överlägsna absorptionshastigheter.

Ultraljud nanoemulgering av oralt levererade läkemedel

Biotillgängligheten av oralt administrerade flavonoider såväl som många andra fenoliska aktiva ingredienser är starkt begränsad av omfattande förstapassageglukuronidering. För att övervinna begränsningarna med dålig biotillgänglighet har bärare i nanostorlek som nanoemulsioner och liposomer utvärderats i stor utsträckning för olika läkemedel och har visat stora resultat när det gäller att förbättra absorptionen.
Paklitaxel: Nanoemulsioner laddade med paklitaxel (ett kemoterapiläkemedel som används vid cancerbehandlingar) hade en droppstorlek mellan ~90,6 nm (minsta genomsnittliga partikelstorlek) och 110 nm.
"Resultaten av de farmakokinetiska studierna indikerade att inkapsling av paklitaxel i nanoemulsioner förbättrade den orala biotillgängligheten av paklitaxel signifikant. Den förbättrade orala biotillgängligheten, mätt som arean-under-kurvan (AUC), av paklitaxel i nanoemulsioner kan tillskrivas solubiliseringen av läkemedlet i oljedropparna och/eller närvaron av ytaktiva ämnen vid gränsytan mellan olja och vatten. Ökad absorption av paklitaxel kan också tillskrivas skyddet av läkemedlet från såväl kemisk som enzymatisk nedbrytning. Förbättrad oral biotillgänglighet av olika hydrofoba läkemedel i emulsioner av O/W-typ har rapporterats i litteraturen." [Tiwari 2006, 445]

Curcuminoider: Lu et al. (2017, s.53) rapporterar framställningen av ultraljudsextraherade curcuminoider, som har emulgerats ultraljudsmässigt till en nanoemulsion. Curcuminoider extraherades under ultraljudsbehandling i etanol. För nanoemulgeringen lade de 5 ml curcuminoidextrakt i en injektionsflaska och förångade etanolen under kväve. Därefter tillsattes 0,75 g lecitin och 1 ml Tween 80 och blandades homogent, vilket följdes av tillsats av 5,3 ml avjoniserat vatten. Blandningen rördes om ordentligt och sonikerades efteråt.
Ultraljudsnanoemulgeringen resulterade i en enhetlig curcuminoid nanoemulsion med en genomsnittlig partikelstorlek på 12,1 nanometer och en sfärisk form, som bestämdes av TEM (se figur nedan).

Fig.: DLS-partikelstorleksfördelning (A) och TEM-bild (B) av curcuminoiddispersion tillsammans med partikelstorleksfördelning erhållen direkt från TEM-bilden (C).
(Bild och studie: © Lu et al., 2017)

Polymers such as polylactic-co-glycolic acid (PLGA) or polyethylene glycol are often used as a major component to improve encapsulation and enhancement of both stability and oral bioavailability. However, the use of polymers is correlated with a larger particle size (often >100nm). The prepared curcuminoid nanoemulsion by Lu et al. had a substantially reduced size of 12-16nm. The shelf-life was also improved with a high stability of our curcuminoid nanoemulsion over a storage period of 6 months at 4℃ and 25℃ as indicated by a mean particle size of 12.4 ± 0.5nm and 16.7 ± 0.6nm, respectively, after prolonged storage.

Effekten av farmaceutiska hjälpämnen och ultraljud nanoemulgering

Dong et al. undersökte 21 farmaceutiska hjälpämnen och deras effekter på biotillgängligheten av modellen flavonoid krysin. Fem hjälpämnen – nämligen Brij 35, Brij 58, labrasol, natriumoleat och Tween20 hämmade signifikant krysinglukuronidering. Natriumoleat var den mest potenta hämmaren av glukuronidering.

Mebudipin: Khani et al. (2016) rapporterar att formuleringen av en mebudipinladdad nanoemulsion innehållande etyloleat, Tween 80, Span 80, polyetylenglykol 400, etanol och DI-vatten framställdes med hjälp av ultraljud av sondtyp. De fann att partikelstorleken för en optimal formulering var 22,8 ± 4,0 nm, vilket resulterade i en relativ biotillgänglighet av mebudipinnanoemulsionen som förbättrades med cirka 2,6 gånger. Resultaten av in vivo-experiment har visat att nanoemulsionsformuleringen kunde förbättra biotillgängligheten av mebudipin signifikant jämfört med suspensionen, oljelöslig och micellär lösning.

Ultraljud nanoemulsion för okulär läkemedelstillförsel

Okulära nanoemulsioner, t.ex. för oftalmisk läkemedelstillförsel, har tagits fram för att uppnå bättre tillgänglighet, snabbare penetration och högre effekt.
Ammar et al (2009) formulerade dorzolamidhydroklorid i en nanoemulsion (storleksintervall 8,4-12,8 nm) för att uppnå en ökad effekt vid behandling av glaukom, en minskning av antalet appliceringar per dag och en bättre patientföljsamhet jämfört med konventionella ögondroppar. De utvecklade nanoemulsionerna visade snabb insättande effekt och långvarig effekt samt förbättrad biotillgänglighet av läkemedel jämfört med den konventionella marknadsprodukten.
med hög terapeutisk effekt

Morsi et al. (2014) framställde acetazolamidladdade nanoemulsioner enligt följande: 1% w/w acetazolamid (ACZ) sonikerades med ytaktiva / co-ytaktiva / oljeblandningar tills fullständig upplösning av läkemedlet, sedan tillsattes den vattenhaltiga fasen innehållande 3% w/w dimetylsulfoxid (DMSO) droppvis för att framställa nanoemulsioner innehållande 39% w/w vattenfas, medan man framställde nanoemulsioner vid 59% vattenhalt, Vattenfas innehållande 20 % DMSO användes. DMSO tillsattes för att förhindra utfällning av läkemedlet efter tillsats av vattenfasen. Nanoemulsioner framställdes med en genomsnittlig droppstorlek på 23,8-90,2 nm. De nanoemulsioner som framställdes med en högre vattenhalt på 59 % visade den högsta läkemedelsfrisättningen.
Den nanoemulgerade acetazolamiden formulerades framgångsrikt i nanoemulsionsform, vilket visade hög terapeutisk effekt vid behandling av glaukom tillsammans med förlängd effekt.

Högpresterande ultraljudsapparater för nano-emulgering och nanoinkapsling

Hielscher Ultrasonics erbjuder ultraljudssystem från kompakta laboratoriehomogenisatorer till industriella nyckelfärdiga lösningar. För att producera nanoemulsioner av högsta farmaceutiska kvalitet är en tillförlitlig emulgeringsprocess avgörande. Hielschers breda utbud av sonotroder, flödesceller och den valfria insatsen MultiPhase Cavitator MPC48 gör det möjligt för våra kunder att ställa in de optimala bearbetningsförhållandena för att producera emulsioner i nanostorlek med standardiserad, pålitlig och konsekvent kvalitet. Hielscher ultrasonatorer är utrustade med toppmodern programvara för drift och kontroll – säkerställa en tillförlitlig produktion av standardiserade läkemedel och kosttillskott av farmaceutisk kvalitet.
Kontakta oss idag för att upptäcka möjligheterna med ultraljudsnanoformulerade API:er och fytokemikalier!