Varför nanoformulerade läkemedel?

• Ultraljudsframställda nanoemulsioner utmärker sig som läkemedelsbärare tack vare en betydligt högre solubiliseringsförmåga än enkla micellösningar.
• Deras termodynamiska stabilitet ger fördelar jämfört med instabila system som emulsioner i makrostorlek, dispersioner och suspensioner.
• Ultraljudsapparater från Hielscher används för att framställa nanoemulsioner med droppar ned till 10nm – i småskalig och industriell produktion.

Farmaceutiska nanoformuleringar framställda med högeffektultraljud

Eftersom farmakologiska effekter oftast är direkt kopplade till plasmanivåerna är absorptionen och biotillgängligheten hos aktiva farmaceutiska substanser avgörande. Biotillgängligheten hos fytokemikalier som cannabinoider (dvs. CBD, THC, CBG och andra) eller kurkuminoider är begränsad på grund av låg löslighet, låg permeation, låg systemisk tillgänglighet, instabilitet, omfattande förstapassagemetabolism eller nedbrytning i mag-tarmkanalen.
Nanoformuleringar som nanoemulsioner, liposomer, miceller, nanokristaller eller laddade nanopartiklar används i läkemedel och kosttillskott för förbättrad och/eller riktad läkemedelstillförsel. Nanoemulsioner är kända för att vara mycket bra bärare för att uppnå hög biotillgänglighet hos aktiva farmaceutiska substanser (API:er) och fytokemiska föreningar. Dessutom kan nanoemulsioner även skydda API:er som kan vara känsliga för hydrolys och oxidation. API:er och fytokemikalier (t.ex. cannabinoider, kurkuminoider) som kapslats in i O/W-nanoemulsioner har testats i olika vetenskapliga studier och är väletablerade som läkemedelsbärare med överlägsna absorptionshastigheter.

Nanoemulgering med ultraljud av läkemedel för oral tillförsel

Biotillgängligheten hos oralt administrerade flavonoider och många andra fenoliska aktiva substanser begränsas kraftigt av omfattande glukuronidering vid första passagen. För att övervinna begränsningarna med låg biotillgänglighet har bärare i nanostorlek, som nanoemulsioner och liposomer, utvärderats ingående för olika läkemedel och visat mycket goda resultat när det gäller att förbättra absorptionen.
Paklitaxel: Nanoemulsioner laddade med paklitaxel (ett cytostatikum som används vid cancerbehandling) hade en droppstorlek mellan ~90,6nm (minsta genomsnittliga partikelstorlek) och 110nm.
”Resultaten från de farmakokinetiska studierna visade att inkapsling av paklitaxel i nanoemulsioner verkligen ökade den orala biotillgängligheten hos paklitaxel avsevärt. Den ökade orala biotillgängligheten hos paklitaxel i nanoemulsioner, mätt som arean under kurvan (AUC), skulle kunna tillskrivas solubiliseringen av läkemedlet i oljedropparna och/eller förekomsten av tensider vid gränsytan mellan olja och vatten. Ökad absorption av paklitaxel kan också tillskrivas att läkemedlet skyddas mot såväl kemisk som enzymatisk nedbrytning. Förbättrad oral biotillgänglighet hos olika hydrofoba läkemedel i emulsioner av O/W-typ har rapporterats i litteraturen.” [Tiwari 2006, 445]

Kurkuminoider: Lu et al. (2017, s.53) beskriver framställningen av ultraljudsextraherade kurkuminoider som har emulgerats med ultraljud till en nanoemulsion. Kurkuminoider extraherades i etanol under ultraljudsbehandling. För nanoemulgeringen överförde de 5mL kurkuminoidextrakt till en provflaska och indunstade etanolen under kvävgas. Därefter tillsattes 0,75 g lecitin och 1 mL Tween 80 och blandades homogent, varefter 5,3mL avjoniserat vatten tillsattes. Blandningen omrördes grundligt och ultraljudsbehandlades därefter.
Nanoemulgeringen med ultraljud resulterade i en enhetlig kurkuminoidnanoemulsion med en genomsnittlig partikelstorlek på 12,1 nanometer och sfärisk form, vilket fastställdes med TEM (se figuren nedan).

Fig.: Partikelstorleksfördelning mätt med DLS (A) och TEM-bild (B) av kurkuminoiddispersionen samt partikelstorleksfördelning erhållen direkt från TEM-bilden (C).
(Bild och studie: © Lu et al., 2017)

Polymerer som poly(mjölksyra-co-glykolsyra) (PLGA) eller polyetylenglykol används ofta som en huvudkomponent för att förbättra inkapslingen och öka både stabiliteten och den orala biotillgängligheten. Användningen av polymerer är dock förknippad med en större partikelstorlek (ofta >100nm). Den kurkuminoidnanoemulsion som framställdes av Lu et al. hade en avsevärt minskad storlek på 12–16nm. Även hållbarheten förbättrades, med hög stabilitet hos vår kurkuminoidnanoemulsion under en lagringsperiod på 6 månader vid 4℃ och 25℃, vilket framgår av en genomsnittlig partikelstorlek på 12,4 ± 0,5nm respektive 16,7 ± 0,6nm efter långvarig lagring.

Effekten av farmaceutiska hjälpämnen och nanoemulgering med ultraljud

Dong et al. undersökte 21 farmaceutiska hjälpämnen och deras effekter på biotillgängligheten hos modellflavonoiden krysin. Fem hjälpämnen – nämligen Brij 35, Brij 58, labrasol, natriumoleat och Tween20 – hämmade glukuronideringen av krysin signifikant. Natriumoleat var den mest potenta hämmaren av glukuronidering.

Mebudipin: Khani et al. (2016) rapporterar att en mebudipinladdad nanoemulsion innehållande etyloleat, Tween 80, Span 80, polyetylenglykol 400, etanol och avjoniserat vatten framställdes med en ultraljudsapparat av sondtyp. De fann att partikelstorleken för en optimal formulering var 22,8 ± 4,0 nm, vilket resulterade i att den relativa biotillgängligheten hos mebudipinnanoemulsionen ökade med cirka 2,6 gånger. Resultaten från in vivo-försök har visat att nanoemulsionsformuleringen kunde öka biotillgängligheten hos mebudipin signifikant jämfört med suspensionen, den oljelösliga lösningen och den micellära lösningen.

Ultraljudsframställd nanoemulsion för okulär läkemedelstillförsel

Okulära nanoemulsioner, exempelvis för oftalmisk läkemedelstillförsel, har framställts för att uppnå bättre tillgänglighet, snabbare penetration och högre effekt.
Ammar et al (2009) formulerade dorzolamidhydroklorid i en nanoemulsion (storleksintervall 8,4–12,8nm) för att uppnå ökad effekt vid behandling av glaukom, färre appliceringar per dag och bättre följsamhet hos patienterna jämfört med konventionella ögondroppar. De utvecklade nanoemulsionerna uppvisade snabbt insättande läkemedelsverkan och förlängd effekt samt ökad biotillgänglighet för läkemedlet jämfört med den konventionella produkten på marknaden.
med hög terapeutisk effekt

Morsi et al. (2014) framställde acetazolamidladdade nanoemulsioner enligt följande: 1% w/w acetazolamid (ACZ) ultraljudsbehandlades med blandningar av tensid / samtensid / olja tills läkemedlet var fullständigt upplöst. Därefter tillsattes vattenfasen innehållande 3% w/w dimetylsulfoxid (DMSO) droppvis för att framställa nanoemulsioner innehållande 39% w/w vattenfas, medan en vattenfas innehållande 20% DMSO användes för att framställa nanoemulsioner med en vattenhalt på 59%. DMSO tillsattes för att förhindra eventuell utfällning av läkemedlet efter tillsatsen av vattenfasen. Nanoemulsioner framställdes med en genomsnittlig droppstorlek på 23,8–90,2nm. De nanoemulsioner som framställdes med en högre vattenhalt på 59% uppvisade den högsta läkemedelsfrisättningen.
Det nanoemulgerade acetazolamidet formulerades framgångsrikt i nanoemulsionsform, vilket visade hög terapeutisk effekt vid behandling av glaukom tillsammans med förlängd effekt.

Högpresterande ultraljudsapparater för nanoemulgering och nanoinkapsling

Hielscher Ultrasonics erbjuder ultraljudssystem från kompakta laboratoriehomogenisatorer till nyckelfärdiga industriella lösningar. För att framställa nanoemulsioner av högsta farmaceutiska kvalitet är en tillförlitlig emulgeringsprocess avgörande. Hielschers breda utbud av sonotroder, flödesceller och tillvalsinsatsen MultiPhase Cavitator MPC48 gör det möjligt för våra kunder att ställa in optimala processförhållanden för att framställa emulsioner i nanostorlek med standardiserad, tillförlitlig och jämn kvalitet. Hielschers ultraljudsapparater är utrustade med den senaste programvaran för drift och styrning – vilket säkerställer tillförlitlig produktion av standardiserade läkemedel och kosttillskott av farmaceutisk kvalitet.
Kontakta oss i dag för att upptäcka möjligheterna med aktiva farmaceutiska substanser (API:er) och fytokemikalier som nanoformulerats med ultraljud!