Nanostrukturering av antibiotika med ultraljud

Ultraljudsassisterad framställning av antibiotika kan öka deras effektivitet, även mot läkemedelsresistenta bakterier: Det ökande antalet antibiotikaresistenta bakteriestammar är ett fortfarande olöst problem som gör att bakterieinfektioner, som framgångsrikt har behandlats med antibiotika under de senaste årtiondena, återigen utgör ett globalt hälsohot. Nanostrukturering av antibiotika med ultraljud är en lovande teknik för att öka effektiviteten hos antibiotika som tetracyklin mot läkemedelsresistenta bakterier.

Antibiotika och antibiotikaresistenta bakterier

Antibiotikaresistens uppstår när mikroorganismer som bakterier och svampar utvecklar förmågan att övervinna de läkemedel som är avsedda att döda dem. Det innebär att mikroorganismerna inte dödas utan fortsätter att växa. Infektioner som orsakas av antibiotikaresistenta mikroorganismer är svåra, och ibland omöjliga, att behandla.
Antibiotikaresistens hos bakterier tillskrivs såväl överanvändning som felaktig användning av antibiotika. Överanvändning och felaktig användning avser främst olämplig förskrivning och omfattande användning inom jordbruket
För vanliga antibiotika som penicilin, tetracyklin, meticillin, erytromycin, gentamicin, vankomycin, imipemen, ceftazidim, levofloxacin, linezolid, daptomycin och ceftraroline har vissa bakteriestammar muterat och utvecklat antibiotikaresistens.
Den främsta orsaken till utvecklingen av antibiotikaresistenta bakterier är överanvändning och felaktig användning av antibiotika. Varje gång en patient får antibiotika dödas känsliga bakterier. Om det däremot finns resistenta bakterier som inte utrotas av läkemedelsbehandlingen växer och förökar de sig. Därigenom leder upprepad och olämplig användning av antibiotika till en ökning av läkemedelsresistenta bakterier.
Multiresistenta (MDR) bakterier utgör ett allvarligt hälsohot eftersom de inte svarar på vanlig antibiotikabehandling, som är avsedd att döda mikroorganismerna.
Bland grampositiva patogener utgör en global pandemi av resistenta S. aureus (t.ex. meticillinresistenta Staphylococcus aureus; MRSA) och Enterococcus-arter för närvarande det största hotet. Gramnegativa patogener som Enterobacteriaceae (t.ex. Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter håller på att bli resistenta mot nästan alla tillgängliga antibiotikaalternativ.

Antibiotika som reducerats till nanostorlek med ultraljud

Läkemedel i nanostorlek är kända för att överträffa läkemedelsmolekyler i mikrometerstorlek, ofta tack vare ökad absorptionshastighet, högre biotillgänglighet och överlägsen effektivitet. Antibiotika används i stor utsträckning för att behandla bakterieinfektioner. Den snabba utvecklingen av allt fler läkemedelsresistenta bakteriestammar gör det dock nödvändigt att utveckla nya antibiotika eller modifiera befintliga. Att minska partikelstorleken hos antibiotika som tetracyklin genom ultraljudsbehandling är en enkel, snabb och lovande strategi för att förbättra antibiotikas effektivitet mot icke-resistenta och resistenta bakteriestammar.
Läs mer om ultraljudsframställda nanosuspensioner av aktiva farmaceutiska substanser!

Tetracyklin nanostrukturerat med ultraljud

Kassirov et al. (2018) behandlade tetracyklin med ultraljud för att förbättra läkemedlets effektivitet mot patogener. I sin studie använde de Escherichia coli Nova Blue TcR, en stam med antibiotikaresistens, och E. coli 292–116 (utan läkemedelsresistens). Tetracyklin, ett vanligt bredspektrumantibiotikum, modifierades med den industriella ultraljudsapparaten UIP1000hdT (Hielscher, Tyskland; se bilden till vänster). Forskargruppen fann att den sonokemiska behandlingen med UIP1000hdT ökar de antibakteriella egenskapernas effektivitet med upp till 25% mot den resistenta stammen och med upp till 100% mot den känsliga stammen. Även långtidsförvaring av det nanostrukturerade tetracyklinet vid +4ºC bibehåller de antimikrobiella egenskaperna.
Parametrarna för ultraljudsbehandlingen, såsom amplitud, energitillförsel och ultraljudsbehandlingstid, identifierades som kritiska faktorer som påverkar förändringen av de antimikrobiella egenskaperna mot både känsliga och resistenta celler.
Ultraljudsbehandlingen ger en jämnare partikelstorleksfördelning för läkemedelspartiklarna i nanostorlek, vilket kan leda till högre biotillgänglighet, bioåtkomlighet och därmed effektivitet hos tetracyklinmolekylerna.
De erhållna uppgifterna visar att sonokemisk modifiering av antibiotika kan vara en ny, lovande och billig metod för att utveckla nya läkemedel som är effektiva vid antibiotikabehandling mot läkemedelsresistenta stammar.

Ultraljudsbehandling av tetracyklin med UIP1000hdT.
A – FTIR-spektra för ”fritt” tetracyklin; B – FTIR-spektra för SN-tetracyklin efter 5 min ultraljudsbehandling; C – histogram över storleksfördelningen för ”fritt” tetracyklin; D – histogram över storleksfördelningen för SN-tetracyklin efter 5 min ultraljudsbehandling.
Studie och figur av Kassirov et al. 2018.

Fördelar med ultraljudsbaserat nanostrukturerade läkemedel

Ultraljudsbehandling erbjuder enorma möjligheter för syntes av ett brett spektrum av nanostrukturerade material och används inom många branscher. Ultraljudsbaserad framställning av läkemedel i nanostorlek, såsom antibiotika, antivirala medel och andra läkemedel, är mycket lovande eftersom dessa läkemedel i nanostorlek ofta uppvisar en betydligt högre absorptionshastighet, biotillgänglighet och effektivitet. Därför används ultraljudsbehandling i många förbättrade läkemedelsformuleringar för att nanostrukturera läkemedelsmolekyler och kapsla in läkemedel i nanoemulsioner, nanoliposomer, niosomer, fasta lipidnanopartiklar (SLNs), nanostrukturerade lipidbärare (NLCs) och andra inklusionskomplex i nanostorlek.

Ultraljudsbehandling av nanomaterial med antibakteriella egenskaper används också för att syntetisera nanostrukturerade material (t.ex. nanosilver, nano-ZnO) och applicera dem på textilier för att tillverka antibakteriella medicinska textilier och andra funktionella tyger. Exempelvis används en ultraljudsprocess i ett enda steg för att framställa hållbara beläggningar av antibakteriella ZnO-nanopartiklar på bomullstyger.

Hur fungerar ultraljudsbaserad syntes av nanostrukturerade material?

Ultraljudsbehandling och sonokemi, som innebär att ultraljud med hög effekt tillämpas på kemiska system, används i stor utsträckning för att framställa högkvalitativa material i nanostorlek (t.ex. nanopartiklar, nanoemulsioner). Ultraljudsbehandling och sonokemi möjliggör eller underlättar framställningen av högpresterande material i nanostorlek. Fördelen med ultraljudssyntes av nanopartiklar är enkelheten och effektiviteten. Medan alternativa framställningsmetoder för nanostrukturerade material kräver höga temperaturer i hela mediet, höga tryck och / eller långa reaktionstider, möjliggör ultraljudssyntes ofta enkel, snabb och effektiv framställning av nanomaterial. Både sonokemiska och sonomekaniska effekter som genereras av högintensivt ultraljud ligger bakom syntesen eller funktionaliseringen/modifieringen av partiklar i nanostorlek. Inkoppling av ultraljudsvågor med hög effekt i vätskor ger upphov till akustisk kavitation: bildandet, tillväxten och den implosiva kollapsen av bubblor. Effekterna kan kategoriseras som primär sonokemi (gasfaskemi som sker inuti kollapsande bubblor), sekundär sonokemi (lösningsfaskemi som sker utanför bubblorna) och sonomekaniska / fysikaliska modifieringar (orsakade av vätskestrålar med hög hastighet, stötvågor och/eller kollisioner mellan partiklar i slurry). (jfr Hinman och Suslick, 2017) Kavitationens påverkan på partiklar resulterar i storleksminskning, nanostrukturering (nanodispergering, nanoemulgering) samt funktionalisering och modifiering av partiklar.
Läs mer om malning och dispergering av partiklar med ultraljud!

Ultraljudssonder för syntes av nanostrukturerade läkemedel

Hielscher Ultrasonic har lång erfarenhet av konstruktion, tillverkning, distribution och service av högpresterande ultraljudshomogenisatorer för läkemedels- och livsmedelsindustrin.
Framställning av högkvalitativa läkemedelspartiklar i nanostorlek, liposomer, fasta lipidnanopartiklar, polymera nanopartiklar, cyklodextrinkomplex och vacciner är processer där Hielschers ultraljudssystem används i stor utsträckning och uppskattas för sin höga tillförlitlighet och den överlägsna kvaliteten på resultaten. Hielschers ultraljudsapparater möjliggör exakt kontroll över alla processparametrar, såsom amplitud, temperatur, tryck och ultraljudsenergi. Den intelligenta programvaran loggar automatiskt alla parametrar för ultraljudsbehandlingen (tid, datum, amplitud, nettoenergi, total energi, temperatur, tryck) på det inbyggda SD-kortet. Detta underlättar process- och kvalitetskontrollen avsevärt och hjälper till att uppfylla god tillverkningssed (GMP).

Ultraljudsblandare för varje produktionskapacitet

Hielscher Ultrasonics produktsortiment täcker hela spektrumet av ultraljudsprocessorer, från kompakta ultraljudsapparater för laboratorier via bänksystem och pilotsystem till ultraljudsprocessorer för fullskalig industriell drift med kapacitet att bearbeta lastbilslaster per timme. Det kompletta produktsortimentet gör att vi kan erbjuda dig den ultraljudsskjuvblandare som är bäst lämpad för din processkapacitet och dina mål. Detta gör att du kan utveckla och testa din tillämpning i liten laboratorieskala och sedan skala upp den linjärt till produktionskapacitet. Uppskalningen från en mindre ultraljudsblandare till högre bearbetningskapacitet är mycket enkel eftersom ultraljudsblandningsprocessen kan skalas upp helt linjärt utifrån dina etablerade processparametrar. Uppskalning kan ske antingen genom att installera en kraftfullare ultraljudsblandare eller genom att koppla samman flera ultraljudsapparater parallellt.
Ultraljudsomrörare används också för steril homogenisering av vätska–vätska- och fast fas–vätska-suspensioner.

Höga amplituder för effektiv nanostrukturering av partiklar

Hielscher Ultrasonics industriella ultraljudsprocessorer kan leverera mycket höga amplituder. Amplituder på upp till 200µm kan utan problem upprätthållas kontinuerligt vid drift dygnet runt, alla dagar i veckan. För ännu högre amplituder finns kundanpassade ultraljudssonotroder tillgängliga. Ultraljudssonotroder (horn, sonder) och reaktorer kan autoklaveras. Robustheten hos Hielschers ultraljudsutrustning möjliggör drift dygnet runt, alla dagar i veckan, vid hög belastning och i krävande miljöer.

Enkel, riskfri testning

Ultraljudsprocesser kan skalas upp helt linjärt. Det innebär att varje resultat som du har uppnått med en ultraljudsapparat för laboratorie- eller bänkbruk kan skalas upp till exakt samma resultat med exakt samma processparametrar. Detta gör ultraljudsbehandling idealisk för produktutveckling och efterföljande implementering i kommersiell tillverkning.

Högsta kvalitet – konstruerade och tillverkade i Tyskland

Som ett familjeägt och familjedrivet företag prioriterar Hielscher de högsta kvalitetsstandarderna för sina ultraljudsprocessorer. Alla ultraljudsapparater konstrueras, tillverkas och testas grundligt vid vårt huvudkontor i Teltow nära Berlin i Tyskland. Robustheten och tillförlitligheten hos Hielschers ultraljudsutrustning gör den till en arbetshäst i din produktion. Drift dygnet runt, alla dagar i veckan, under full belastning och i krävande miljöer är en naturlig egenskap hos Hielschers högpresterande ultraljudsapparater.

Du kan köpa Hielschers ultraljudsprocessorer i alla olika storlekar och exakt konfigurerade efter dina processkrav. Från behandling av vätskor i en liten laboratoriebägare till kontinuerlig genomströmningsblandning av slurry och pastor i industriell skala erbjuder Hielscher Ultrasonics en lämplig högpresterande homogenisator för dig! Kontakta oss gärna – vi rekommenderar gärna den idealiska ultraljudsuppställningen för dig!

Tabellen nedan ger dig en uppfattning om den ungefärliga bearbetningskapaciteten hos våra ultraljudsapparater: