Formuleringar av nootropika och smarta droger med ultraljud
Smarta droger och nootropiska kosttillskott konsumeras som ”kognitionsförstärkare” för att förbättra kognitiv funktion, hjärnkapacitet, koncentration, minne och kreativitet, öka motivation och mental energi samt stödja hjärnans hälsa. För att främja transporten av bioaktiva föreningar såsom nootropika, smarta droger och energigivande ämnen över blod–hjärnbarriären (BBB) bör molekylerna vara i en nanoförbättrad form. Nanoliposomer, miceller, fasta lipidnanopartiklar, nanostrukturerade nanobärare och nanoemulsioner som framställts med ultraljud är kända för att öka biotillgängligheten hos bioaktiva molekyler, vitaminer och fytokemikalier.
Nootropika eller smarta droger är molekyler som stimulerar hjärnan och kroppen – så kallade kognitionsförstärkare – och som kan delas in i följande kategorier: racetamer, stimulantia, adaptogener, kolinerga ämnen, serotonerga ämnen, dopaminerga ämnen, smarta droger som påverkar ämnesomsättningen och ytterligare kategorier.
Är du intresserad av dessa olika kategorier av nootropika? Klicka här för att läsa mer om nootropika och hur de kategoriseras!
Vad är liposomer och lipidbaserade nanobärare?
Liposomer och lipidbaserade nanobärare såsom nanoemulsioner, nanosuspensioner, fasta lipidnanopartiklar (SLNs) och nanostrukturerade lipidbärare (NLCs) är kända som effektiva läkemedelsbärarsystem som levererar bioaktiva molekyler och näringsämnen till den avsedda platsen i cellen och därigenom ger överlägsen biotillgänglighet och absorption.
Liposomer
Liposomer kan kategoriseras som en särskild form av nanostrukturerade lipidnanobärare. Liposomer är sfäriska vesiklar med en vattenhaltig kärna som omges av ett eller flera lipiddubbelskikt. Eftersom liposomer kan kapsla in lipofila och hydrofila molekyler har de vunnit stor acceptans som ett mycket effektivt system för läkemedelsleverans. I sin självorganiserade, självslutna struktur kan en liposom kapsla in flera bioaktiva föreningar (dvs. näringsämnen eller terapeutiska molekyler) samtidigt. Dess fosfolipiddubbelskikt skyddar de inkapslade bioaktiva molekylerna mot hydrolys och oxidativ nedbrytning. Eftersom strukturen hos liposomens hölje uppvisar en betydande likhet med däggdjursceller kan liposomer överföra bioaktiva föreningar till celler och subcellulära platser. Kända fördelar med liposomala leveranssystem omfattar deras skydd mot enzymatisk nedbrytning, deras låga toxicitet, höga biokompatibilitet, biologiska nedbrytbarhet och avsaknad av immunogenicitet.
UP400St, en kraftfull ultraljudshomogenisator på 400 watt för produktion av nanoliposomer.
Den strukturella sammansättningen hos liposomer, niosomer, nanoemulsioner, fasta lipidnanopartiklar och nanostrukturerade lipidbärare
bild: Poonia et al. 2016
Andra lipidbaserade nanobärare
Lipidiska nanobärare eller lipidbaserade nanobärare definieras som system i nanostorlek för tillförsel av läkemedel / molekyler, vilka använder lipidstrukturer för att kapsla in bioaktiva molekyler i syfte att uppnå förbättrad biotillgänglighet, högre absorptionsgrad, förbättrad långtidsstabilitet och skydd mot yttre nedbrytningsfaktorer (t.ex. oxidation, hydrolys). Nanostrukturerade lipidbärare omfattar fasta lipidnanopartiklar (SLN), nanostrukturerade lipidbärare (NLC), nanoliposomer, miceller, nanoemulsioner, nanosuspensioner och lipidnanorör. Den specifika kemiska sammansättningen och dess motsvarande fysikalisk-kemiska egenskaper ger varje form av nanobärare unika fördelar, som gör dem lämpliga för specifika administreringsformer (t.ex. oral, intravenös, intranasal, transdermal osv.), molekylkombinationer, lastningskapacitet eller formuleringar med tidsstyrd frisättning.
Fasta lipidnanopartiklar (SLN) och nanostrukturerade lipidbärare (NLC) definieras som fasta partiklar som består av en lipidmatris i en vattenfas stabiliserad av ytaktiva ämnen.
Liposomala och andra nanoinkapslade (t.ex. SLN, NLC) kosttillskott erbjuder överlägsen biotillgänglighet, vilket innebär att en mycket hög andel av det bioaktiva ämnet (t.ex. vitamin, antioxidant, flavonoid osv.) absorberas och metaboliseras av kroppens celler. Endast en mycket liten andel går till spillo eftersom den inte absorberas utan utsöndras av kroppen. Detta gör nanoliposomala formuleringar mycket potenta, effektiva och tillförlitliga eftersom nästan alla bioaktiva molekyler levereras till målcellerna.
Ultraljudsformulering av stimulerande molekyler med högsta biotillgänglighet
Nanoemulgering och nanoinkapsling med ultraljud gör nootropiska och psykoaktiva molekyler vattenlösliga och därmed mycket lättabsorberade och biotillgängliga. En högre absorptionsgrad samt ökad biotillgänglighet och biokompatibilitet gör det bioaktiva ämnet mer potent och kan göra det möjligt för det att passera blod–hjärnbarriären.
Framställning av fasta lipidnanopartiklar med ultraljud
(Kumar et al. 2019)
Formulering av nootropika med ultraljud
- Liposomer
- Nanoemulsioner
- Miceller
- Fasta lipidnanopartiklar (SLN)
- Nanostrukturerade lipidbärare (NLC)
- Inklusionskomplex (t.ex. cyklodextrin)
- Niosomer
Ultraljudshomogenisator UIP2000hdT (2kW) med kontinuerligt omrörd satsreaktor
De mest kända nootropika är ämnen i racetamklassen, såsom piracetam, aniracetam, oxiracetam, pramiracetam och fenylpiracetam. Många racetamer är lipofila (=fettlösliga). Med ultraljudsbehandling kapslas den fettlösliga racetamen in i en nanoförbättrad form såsom nanoemulsioner, liposomer, fasta lipidnanopartiklar (SLN) och nanostrukturerade lipidbärare (NLC). Dessa nanoförbättrade formuleringar omvandlar den vattenavvisande, fettlösliga racetamen till en vattenlöslig produkt. Eftersom blodet i människokroppen är vattenbaserat erbjuder nanoförbättrade vattenlösliga formuleringar en betydligt högre biotillgänglighet.
Smarta läkemedel nanoförbättrade med ultraljud
Tekniken för inkapsling och nanoformulering med ultraljud möjliggör framställning av kosttillskott och terapeutiska preparat med hög biotillgänglighet. Bioaktiva molekyler som gynnas av att med ultraljud formuleras till ett liposomalt eller annat nanostrukturerat lipidbärarsystem omfattar vitaminer, antioxidanter, flavonoider, växtextrakt, mineraler, aminosyror och peptider.
- Vitaminer och antioxidanter, som antingen kan extraheras från en naturlig källa eller syntetiseras, omfattar C-vitamin, B-vitaminer, glutation, resveratrol, CoQ10 (ubikinon) osv.
- Ört- och växtbaserade molekyler såsom CBD, THC, CBG (cannabis), katekiner från grönt te (t.ex. EGCG), nikotin, koffein, ashwagandha, berberin, kratom osv.
- Svampextrakt såsom astragalus, igelkottstaggsvamp, sidenticka, sprängticka, psilocybin (magiska svampar) etc.
- Aminosyror såsom kreatin, glycin, 5-HTP (5-hydrox tryptofan), fenylalanin, L-teanin (en aminosyraanalog som finns i te), GABA (gammaaminosmörsyra), taurin, N-acetylcystein (NAC), L-tyrosin etc.
- Mineraler såsom magnesiumkelater (t.ex. magnesiumtreonat, magnesiumorotat) kan med ultraljud kapslas in som nanopartiklar i liposomer.
- Näringsämnen, peptider och andra molekyler såsom alfa-GPC, melatonin, kolin (kolinbitartrat, kolinklorid), (racemiskt) ketamin, omega-3-fettsyror (EPA, DHA), α-liponsyra (ALA), selegilin (L-deprenyl), centrofenoxin, oxytocin, metylenblått etc.
Den nanoförbättrade liposomala formuleringen av bioaktiva molekyler och näringsämnen ger överlägsen biotillgänglighet och kan göra det möjligt för de avsedda ämnena att passera blod–hjärnbarriären. Inkapslingen skyddar de bioaktiva molekylerna mot syrainducerad hydrolys i magsäcken och enzymatisk nedbrytning i hela mag-tarmkanalen, så att en hög andel av näringsämnet transporteras oskadat till den avsedda platsen i cellerna.
Exkurs: Ultraljudsextraktion av fytokemikalier
Ultraljudsbehandling är den överlägsna tekniken för att frigöra bioaktiva molekyler från växter, svampar och bakterier. Ultraljudsextraktion är en icke-termisk metod vars funktionsprincip bygger på akustisk kavitation. Akustisk kavitation / ultraljudskavitation skapar mekanisk skjuvning och turbulens, som perforerar och bryter sönder cellväggar och membran och främjar massöverföring. Därigenom frigör ultraljudsbehandlingen de bioaktiva ämnena från cellernas inre och överför dem till lösningsmedlet (t.ex. vatten, etanol, glycerol, vegetabilisk olja etc.).
Läs mer om ultraljudsextraktion av bioaktiva molekyler från växtmaterial!
Högpresterande ultraljudsapparater för nootropiska formuleringar
Systemen från Hielscher Ultrasonics är tillförlitliga maskiner som används inom läkemedels- och kosttillskottstillverkning för att formulera högkvalitativa nootropika och smarta läkemedel, från nanoemulsioner till liposomer, nanostrukturerade lipidbärare, fasta lipidnanopartiklar och inklusionskomplex, som är laddade med vitaminer, antioxidanter, flavonoider, peptider, polyfenoler och andra bioaktiva föreningar och ger högsta biotillgänglighet, stor stabilitet och funktionalitet. För att tillgodose kundernas krav levererar Hielscher ultraljudsapparater från den kompakta handhållna laboratoriehomogenisatorn och bänkmodeller till helt industriella ultraljudssystem för produktion av stora volymer av formuleringar med nootropika och smarta läkemedel. Formuleringsprocesser med ultraljud kan köras satsvis eller som en kontinuerlig inlineprocess med en ultraljudsreaktor av genomflödestyp. Ett brett utbud av ultraljudssonotroder (sonder) och reaktorkärl finns tillgängligt för att säkerställa en optimal uppställning för din liposomproduktion. Robustheten hos Hielschers ultraljudsutrustning möjliggör drift 24/7 under hög belastning i krävande miljöer och säkerställer lång livslängd för ultraljudsapparaterna.
Den exakta kontrollen över alla viktiga processparametrar såsom amplitud, tryck, temperatur och ultraljudsbehandlingstid gör ultraljudsprocessen tillförlitlig och reproducerbar. Hielscher Ultrasonics känner till vikten av genomgående hög produktkvalitet och hjälper tillverkare av kosttillskott och läkemedel att införa processstandardisering och GMP (god tillverkningssed) med hjälp av intelligent programvara och automatisk dataregistrering. Våra digitala ultraljudshomogenisatorer registrerar automatiskt alla parametrar för ultraljudsprocessen på ett inbyggt SD-kort. Digitala pekskärmar och fjärrstyrning via webbläsare möjliggör kontinuerlig processövervakning och exakt justering av processparametrarna när det behövs. Detta underlättar processövervakning och kvalitetskontroll avsevärt.
Tabellen nedan ger en uppfattning om våra ultraljudsapparaters ungefärliga bearbetningskapacitet:
| Satsvolym | Flödeshastighet | Rekommenderade apparater |
|---|---|---|
| 1 till 500mL | 10 till 200mL/min | UP100H |
| 10 till 2000mL | 20 till 400mL/min | UP200Ht, UP400St |
| 0,1 till 20L | 0,2 till 4L/min | UIP2000hdT |
| 10 till 100L | 2 till 10L/min | UIP4000hdT |
| n.a. | 10 till 100L/min | UIP16000 |
| n.a. | högre | kluster av UIP16000 |
Kontakta oss! / Fråga oss!
Ultraljudshomogenisatorer med hög effekt från laboratorieskala till pilotskala och industriell skala.
Litteratur / referenser
- Zahra Hadian, Mohammad Ali Sahari, Hamid Reza Moghimi; Mohsen Barzegar (2014): Formulation, Characterization and Optimization of Liposomes Containing Eicosapentaenoic and Docosahexaenoic Acids; A Methodology Approach. Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2014), 13 (2): 393-404.
- Neelam Poonia; Rajeev Kharb; Viney Lather; Deepti Pandita (2016): Nanostructured lipid carriers – versatile oral delivery vehicle. Future Sci. OA (2016) 2(3), FSO135.
- Weiwei Gao, Che-Ming J. Hu, Ronnie H. Fang, Liangfang Zhang (2013): Liposome-like Nanostructures for Drug Delivery. J Mater Chem B Mater Biol Med. 2013 Dec 28; 1(48).
- Liangfang Zhang; Steve Granick (2006): How to Stabilize Phospholipid Liposomes (Using Nanoparticles). Nano Letters. 2006 April, 6(4):694-8.
- Vassiliki Exarchou; Nikolaos Nenadis; Maria Tsimidou; Dimitrios Boskou (2002): Antioxidant Activities and Phenolic Composition of Extracts from Greek Oregano, Greek Sage, and Summer Savory. Journal of Agricultural and Food Chemistry 50(19). Oct. 2002. 5294-9.
- Joanna Kopecka, Giuseppina Salzano, PharmDa, Ivana Campia, Sara Lusa, Dario Ghigo, Giuseppe De Rosa, Chiara Riganti (2013): Insights in the chemical components of liposomes responsible for P-glycoprotein inhibition. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2013.
- Khushwinder Kaur, Shivani Uppal, Ravneet Kaur, Jyoti Agarwal and Surinder Kumar Mehta (2015): Energy efficient, facile and cost effective methodology for formation of an inclusion complex of resveratrol with hp-β-CD. New J. Chem., 2015, 39, 8855.
Värt att veta
Nootropika och smarta droger
Termen ”nootropikum” härstammar från de antika grekiska orden νόος (nóos), som betyder ”sinne”, och τροπή (tropḗ), som betyder ”vändning”. Nootropika, även kända som smarta droger, är ”sinnesvändande” substanser, dvs. bioaktiva substanser som påverkar hjärnan genom att förbättra den kognitiva funktionen, särskilt intelligens, exekutiva funktioner, minne, kreativitet, vakenhet och motivation. De används som kognitiva förstärkare eller som hjärndopning. Bland populära nootropika finns racetamer. Den första syntetiserade racetamformen härleddes från GABA och är känd som piracetam, som anses vara icke-toxiskt och har undersökts under lång tid. Aniracetam, oxiracetam, pramiracetam och fenylpiracetam liknar piracetam strukturellt men har högre stimulerande potens. Nyare racetamformer som coluracetam, fasoracetam, nefiracetam eller noopept har inga strukturella likheter med piracetam.
Vissa nootropika kan också ha psykedeliska eller psykoaktiva/psykotropa effekter och påverka mentala processer, t.ex. perception, medvetande, kognition, reaktionsförmåga, sinnesstämning och känslor.
Racetamer
Racetamer är kända som den ursprungliga typen av smarta droger, med piracetam som den första syntetiserade racetamen och känt som det allra första nootropikumet. Piracetam är en molekyl i racetamgruppen med det kemiska namnet 2-oxo-1-pyrrolidinacetamid. Det är ett derivat av signalsubstansen GABA (gamma-aminosmörsyra). Piracetam är en läkemedelsmolekyl med en pyrrolidonkärna som ofta förskrivs till patienter med Alzheimers sjukdom eller symtom på förstadier till demens. Piracetam och andra racetamer används dock också av friska vuxna för att förstärka den kemiska synaptiska överföringen mellan hjärnceller. Racetamer kan därigenom höja den allmänna intelligenskvoten, förbättra minnes- och inlärningsfunktionerna samt öka den mentala klarheten och motivationen. Andra molekyler i racetamklassen är t.ex. pramiracetam, oxiracetam och aniracetam.
Eftersom racetamer tillhör kategorin icke-kontrollerade substanser i USA eller många andra länder i världen kan racetamer köpas som receptfria kosttillskott (OTC). Racetamer anses vara icke-toxiska, och vanliga biverkningar omfattar huvudvärk, som beror på att racetamer tömmer hjärnans förråd av kolin. Därför kombinerar användare ofta sin racetamdos med ett kolintillskott (t.ex. kolinbitartrat). Överdoser av racetamer har oftast endast lindriga biverkningar, som liknar dem vid intag av för mycket koffein.
Stimulantia
Stimulerande substanser som koffein och nikotin är smarta droger som är utbredda bland världens befolkning. Koffein och nikotin är lagliga psykostimulantia, medan användningen av amfetaminer, en undergrupp av stimulantia, är olaglig. Klassen stimulantia omfattar nästan alla molekyler som främjar allmän vakenhet och uppmärksamhet, minskar känslan av trötthet och dåsighet och samtidigt förbättrar hjärnfunktionen och höjer intelligenskvoten (IQ). Läkemedlet Modafinil mot narkolepsi är ett av de mest framträdande läkemedlen som används av friska personer som ”kognitiv förstärkare utanför godkänd indikation” för att förbättra den kognitiva funktionen. Ett annat läkemedel som används utanför godkänd indikation är metylfenidat, ett läkemedel som ges för att behandla uppmärksamhetsstörning med hyperaktivitet (ADHD) och som används av friska personer som kognitiv förstärkare.
Klicka här för att läsa mer om ultraljudsextraktion av koffein och nikotin!
Adaptogener
Adaptogena ämnen är fytokemiska föreningar, dvs. växtbaserade molekyler, som administreras för att stärka kroppens respons och immunförsvar vid stressande situationer. Adaptogener kan beskrivas som ”stressande” föreningar som får kroppen att anpassa sig för att upprätthålla eller återfå homeostas (jämvikt mellan kroppens metaboliska processer). Den huvudsakliga verkningsvägen för adaptogener påverkar hypotalamus–hypofys–binjureaxeln (HPA-axeln) som svar på stimulering av yttre stress. Nästan alla adaptogener tillhör kategorin icke-kontrollerade preparat som kan köpas som receptfria kosttillskott (OTC). Bland de mest populära och mest använda adaptogenerna finns t.ex. ginseng, gingerol (ingefära), ashwagandha, eleutherococcus senticosus (sibirisk ginseng), rhodiola rosea (rosenrot), schisandra chinensis, kava kava, passionsblomma, johannesört och scutellaria baicalensis (baicalinfrossört).
Är cannabis en adaptogen? Cannabis har fått stor uppmärksamhet under de senaste åren, främst för sina antiinflammatoriska och avslappnande föreningar cannabidiol (CBD) och cannabigerol (CBG). Även om cannabinoider är icke-toxiska växtbaserade föreningar och har bevisade stressreducerande effekter på kroppen, klassificeras cannabis och cannabinoider inte officiellt som adaptogena ämnen. Men eftersom CBD, CBG och egentliga adaptogener uppvisar likheter i funktion och effekter används de ofta i kombination för att förstärka såväl cannabinoidens som adaptogenens effektivitet.
Även om adaptogener har hälsofrämjande och stressreducerande effekter har de endast små effekter som kognitionshöjande medel ”i sig”. Kognitiv förbättring med adaptogener uppnås främst genom att balansera kroppens stressrespons, motståndskraft och allmänna hälsa, snarare än genom att direkt initiera tillväxten av nya hjärnceller eller nervförbindelser.
Klicka här för att läsa mer om ultraljudsextraktion av adaptogener från växter!
Kolinerga ämnen
Kolinerga ämnen är kemiska föreningar som efterliknar verkan av acetylkolin och/eller butyrylkolin. Kolinbaserade kognitionshöjande läkemedel används för sina effekter på minne, uppmärksamhet och humörreglering. Acetylkolin är en av de viktigaste signalsubstanserna i hjärnan. Det är också en väsentlig komponent för att det perifera nervsystemet ska fungera korrekt. Kolin kan tas som kosttillskott men finns också i livsmedel, t.ex. är äggulor och sojabönor särskilt rika på kolin.
Sulbutiamin (som finns kommersiellt tillgängligt som receptfritt läkemedel (OTC) under varumärket Arcalion) är ett syntetiskt derivat av tiamin (vitamin B1) som passerar blod–hjärnbarriären och kan öka tiaminnivåerna i hjärnan. Sulbutiamin är känt för att förbättra minnet och motverka svaghet och trötthet samtidigt som det minskar psykiska och beteendemässiga hämningar, och används även av idrottare. Sulbutiamin klassificeras som ett kolinergt kognitionshöjande läkemedel eftersom ämnet fungerar som en kolinerg regulator i hippocampus. Vid användning i terapeutiska doser har inga allvarliga biverkningar observerats.
Serotonerga ämnen
Serotonin, eller 5-hydroxitryptamin (5-HT), är en monoamin signalsubstans som bidrar till och styr sinnesstämningen (välbefinnande, lycka) och modulerar sömn, aptit, kognition, inlärning, minne, belöningssystemet och många fysiologiska processer såsom kräkning och kärlsammandragning. Serotonin produceras i kroppen genom exponering för solljus. Naturliga serotonerga (serotoninfrämjande eller serotoninfrisättande) föreningar, såsom L-tryptofan, finns också i livsmedel.
Dopaminerga ämnen
Dopaminergika är substanser i smarta läkemedel som påverkar dopaminnivåerna i hjärnan. Dopamin är ett hormon och en signalsubstans som spelar flera viktiga roller i hjärnan och kroppen. Till exempel ansvarar dopaminbanan för de goda känslorna och den biokemiska signaleringen av positiv återkoppling vid behagliga upplevelser som god mat, sex, positivt socialt samspel osv.
Dopamin finns som läkemedel under bland annat varumärkena Intropin, Dopastat och Revimine, vilka främst används som stimulerande läkemedel vid behandling av kraftigt lågt blodtryck, långsam hjärtfrekvens och hjärtstillestånd.
Dopaminerga smarta läkemedel är dopaminhöjande medel som används för att motverka låga dopaminnivåer, vilka i allmänhet förknippas med låga energinivåer, brist på motivation, anhedoni (oförmåga att känna njutning), apati, depression, beroendebeteenden, dåligt minne och försämrad inlärningsförmåga. Vanliga dopaminerga smarta läkemedel är L-tyrosin, yohimbin och selegilin (en MAO-hämmare). Dopaminhöjande medel främjar uppmärksamhet och vakenhet genom att antingen öka dopaminets verkan i hjärnan eller hämma de enzymer som bryter ned dopamin.
Andra kategorier av smarta läkemedel, kognitionshöjande medel och nootropika omfattar glycinergika, adenosinergika, adrenergika, cannabinoidergika, GABAergika, histaminergika, melatonergika, monoaminergika och opioidergika.
Gruppen av ”-erga” nootropika består av substanser som modulerar ett specifikt system i kroppen och hjärnan. Det specifika systemet ingår i termens första del. Till exempel modulerar glycinergika direkt glycinsystemet i kroppen och hjärnan, adenosinergika modulerar direkt adenosinsystemet i kroppen och hjärnan, dopaminergika verkar på dopaminsystemet och så vidare.
Inklusionskomplex
En inklusionsförening är ett komplex där en kemisk substans – den så kallade ”värden” – har en hålighet i vilken en annan molekyl – den så kallade ”gästen” – innesluts.
Cyklodextriner är de vanligaste värdföreningarna, eftersom de kan bilda inklusionskomplex med en mängd olika fasta, flytande och gasformiga föreningar. Gästföreningarna sträcker sig från polära reagens som syror, aminer och små joner (t.ex. ClO4- , SCN-, halogenanjoner) till starkt opolära alifatiska och aromatiska kolväten samt ädelgaser. Inklusionskomplex kan syntetiseras antingen i lösning eller i kristallint tillstånd. Komplexbildning med ultraljud för cyklodextrinbaserade inklusionskomplex är en mycket tillförlitlig och effektiv metod för att framställa laddade inklusionskomplex som erbjuder hög stabilitet och ökad biotillgänglighet. Vatten används vanligen som lösningsmedel, men dimetylsulfoxid och dimetylformamid är alternativa lösningsmedel som kan användas.
Utöver inneslutning av farmaceutiska föreningar och nutraceutiska ämnen används cyklodextrin även som värdförening för doftmolekyler för att uppnå högre stabilitet och långsam frisättning.
Läs mer om inklusionskomplex framställda med ultraljud!