Prietoková kryštalizácia laktózy – od laboratória po priemysel

Ultrazvukom podporovaná kryštalizácia je účinná technika na podporu tvorby tuhej fázy v podmienkach kontinuálneho prietoku. Nižšie predstavujeme štúdiu zameranú na prietokovú kryštalizáciu laktózy z ternárneho systému laktóza/voda/izopropanol s využitím sonikačnej komory Hielscher UP200St-TD-FlowCell. Použitie ultrazvuku prinieslo významné zlepšenia stability systému, morfológie kryštálov a nepretržitosti prevádzky. Tu nájdete optimalizovaný experimentálny protokol, kľúčové výsledky z hľadiska výkonnosti a postup prechodu na priemyselné meradlo.

Intenzifikácia procesu: kryštalizácia laktózy pomocou sonikácie

Kryštalizácia je vo farmaceutickom a potravinárskom priemysle nevyhnutná na čistenie látok a cielenú úpravu vlastností častíc. Tradičné vsádzkové procesy však majú obmedzenia z hľadiska reprodukovateľnosti a tvorby úsad, najmä pri zväčšovaní meradla. Kontinuálna kryštalizácia za pôsobenia ultrazvuku ponúka sľubnú alternatívu tým, že zvyšuje rýchlosť nukleácie, zlepšuje distribúciu veľkosti častíc a zmierňuje problémy súvisiace s tvorbou úsad.

Zettl a kolegovia (2020) vo svojej štúdii používajú modelový hydrofilný systém – monohydrát laktózy v zmesi vody a izopropanolu – na skúmanie prevádzkových výhod zariadenia Hielscher UP200St-TD-FlowCell v usporiadaní na kontinuálnu kryštalizáciu.

Materiály a metódy – ultrazvuková kryštalizácia laktózy v stolovom zariadení

Materiály

• Rozpustená látka: monohydrát α-laktózy
• Rozpúšťadlový systém: deionizovaná voda a izopropanol v pomere zložiek ternárneho systému optimalizovanom na presýtenie laktózou
• Sonikátor: UP200St-TD vybavený prietokovou sonikačnou celou (TD-FlowCell)

Konfigurácia zariadenia
Zariadenie UP200St-TD-FlowCell bolo zapojené do uzavretého okruhu na kontinuálnu kryštalizáciu. Peristaltické čerpadlo zabezpečovalo cirkuláciu presýteného roztoku laktózy cez sonikačnú komoru, kde sa do systému vnášala energia prostredníctvom ultrazvuku. Regulácia teploty priamo v prietokovom okruhu zabezpečovala tepelnú stabilitu počas dlhodobej prevádzky.

Ultrazvuková kryštalizácia laktózy v kontinuálnom režime
(Štúdia a obrázok: ©Zettl et al., 2020)

Rozpustnosť laktózy
Koncentrácia nasýteného roztoku laktózy, ktorá je disacharidom zloženým z glukózy a galaktózy, vo vode pri izbovej teplote (bežne definovanej ako 20–25 °C) je približne 18,9 hm. % pri 25°C.
Rozpustnosť laktózy sa s teplotou zvyšuje, ale nie lineárne. Pri 50°C stúpa na približne 31 hm. % a pri 70°C je približne 45 hm. %.

Protokol kontinuálnej kryštalizácie laktózy

Cieľ: minimalizovať tvorbu úsad v systéme a maximalizovať čas prevádzky pri kontinuálnej sonikácii.

Protokol krok za krokom:

1. Príprava vstupného roztoku
   • Rozpustite monohydrát α-laktózy v deionizovanej vode pri 50°C, aby ste získali nasýtený roztok.
   • Na prípravu vodnej suspenzie laktózy pridajte 233 g a-laktózy na 1000 g vody
   • Zmes miešajte, kým sa látka úplne nerozpustí.
   • Potom nechajte roztok vychladnúť na 25°C, aby ste získali nasýtený roztok.
2. Nastavenie systému
   • Naplňte prietokový okruh vstupným roztokom.
   • Nastavte prietok na 60 mL/min (optimálny pre čas zdržania ~30 sekúnd v ultrazvukovej komore).
   • Vstupná suspenzia a antisolvent sa privádzajú cez dva vstupné otvory do procesnej komory ultrazvukovej prietokovej cely.
   • Nastavte prietok suspenzie laktózy s koncentráciou 15 hm. % na 27g/ min. Vyvolajte zrážanie pridávaním vopred ochladeného izopropanolu (12°C) s prietokom 27g/min, čím sa dosiahne celkový hmotnostný prietok 54g/min. (Hmotnostný prietok 54g/min zodpovedá objemovému prietoku 60 mL/min)
   • Spustite sonikáciu pri 100% amplitúde. Udržiavajte prevádzkovú teplotu v rozsahu 25–30°C.
3. Fáza kryštalizácie
   • Udržiavajte kontinuálnu sonikáciu bez prerušenia. Sonikátory Hielscher sú konštruované na prevádzku 24/7.
   • Každých 60 minút odoberajte vykryštalizovanú laktózu z filtračného modulu umiestneného za sonikačnou komorou.
4. Charakterizácia po spracovaní
   • Analyzujte morfológiu kryštálov pomocou SEM.
   • Kvantifikujte distribúciu veľkosti kryštálov pomocou laserovej difrakcie (cieľová hodnota D50: 80–100 µm).
   • Stanovte čistotu pomocou HPLC (monohydrát laktózy >98%).

Zloženie suspenzií laktózy s hmotnostným podielom suspendovanej tuhej látky vo vstupnej suspenzii (w s,f), hmotnostným podielom suspendovanej tuhej látky v produkte (w s,p), hmotnostným podielom rozpustenej tuhej látky v produkte (w d,p), hmotnostným podielom vody v produkte (w H2O,p), hmotnostným podielom izopropanolu v produkte (w IA,p) a hmotnostným podielom etanolu v produkte (w EtOH,p), použitých v štúdii Zettla a kol., 2020.

Výsledky a výhody ultrazvukovej kryštalizácie laktózy

• Obmedzenie aglomerácie:
  Prietoková ultrazvuková úprava účinne potlačila aglomeráciu kryštálov, čím vznikli dobre oddelené prizmatické kryštály laktózy.
• Zníženie tvorby peny:
  Ultrazvuk výrazne znížil tvorbu peny na povrchu – bežný problém pri kryštalizácii s použitím antisolventov zahŕňajúcich alkoholy – a tým zvýšil objemovú kapacitu spracovania.
• Prevencia upchávania:
  Počas dlhodobej prevádzky sa nepozorovalo zanášanie ani upchávanie, čo potvrdzuje úlohu akustickej kavitácie pri udržiavaní čistých povrchov a zabraňovaní usadzovaniu tuhých látok v prietokovej cele.
• Nepretržitá prevádzka:
  Proces možno udržiavať v nepretržitej prevádzke, pričom kvalita kryštálov zostáva v jednotlivých časových bodoch rovnaká.

Ultrazvuková kryštalizácia laktózy: Laktóza kryštalizovaná za rôznych podmienok: prívod ultrazvukovej energie, pridaný karagénan alebo srvátka (WPC) ovplyvňujú veľkosť kryštálov laktózy
štúdia a obrázok: © Sanchez-García a kol., 2018.

Zväčšovanie mierky ultrazvukovej kryštalizácie laktózy

Prietokové sonikátory Hielscher, skonštruované v Nemecku podľa najvyšších priemyselných štandardov, ponúkajú robustné riešenie na kontinuálnu kryštalizáciu laktózy a iných tuhých látok z presýtených roztokov. Tieto systémy, navrhnuté pre aplikácie spĺňajúce požiadavky farmaceutickej kvality, umožňujú presné riadenie nukleácie a rastu kryštálov, čím zabezpečujú reprodukovateľné distribúcie veľkosti častíc a konzistentnosť procesu. Vďaka lineárnej škálovateľnosti od laboratórnej až po výrobnú mierku umožňujú ultrazvukové reaktory Hielscher plynulý prenos procesu a minimalizujú čas aj náklady na vývoj. V spojení s komplexným technickým poradenstvom poskytujú tieto sonikátory riešenia na mieru, ktoré sa ľahko integrujú do kryštalizačných procesov v súlade s cGMP – vďaka čomu sú ideálne pre farmaceutický, biotechnologický a potravinársky priemysel.

Nasledujúca tabuľka poskytuje orientačný prehľad o približnej kapacite spracovania našich ultrazvukových prístrojov:

Návrh, výroba a poradenstvo – kvalita vyrobená v Nemecku

Ultrazvukové prístroje Hielscher sú známe svojimi najvyššími štandardmi kvality a konštrukčného návrhu. Robustnosť a jednoduchá obsluha umožňujú bezproblémovú integráciu našich ultrazvukových prístrojov do priemyselných prevádzok. Ultrazvukové prístroje Hielscher ľahko zvládajú drsné podmienky a náročné prostredia.

Hielscher Ultrasonics je spoločnosť s certifikáciou ISO a kladie osobitný dôraz na vysokovýkonné ultrazvukové prístroje s najmodernejšou technológiou a jednoduchým používaním. Ultrazvukové prístroje Hielscher samozrejme spĺňajú požiadavky CE aj požiadavky UL, CSA a RoHs.