GLP-1 peptīdu iekapsulēšana liposomās ar ultraskaņu: mērogojama tehnoloģija peptīdu perorālai piegādei

Semaglutīds un citi GLP-1 peptīdi pārveido diabēta un aptaukošanās ārstēšanu, taču lielākā daļa peptīdu zāļu joprojām jāievada injekciju veidā, jo perorālā piegāde joprojām ir ārkārtīgi sarežģīta. Pat apstiprinātā perorālā semaglutīda biopieejamība ir zemāka par 1%, tādēļ nepieciešamas lielākas devas un pieaug izmaksas. GLP-1 peptīdu iekapsulēšana liposomās var pārvarēt šos ierobežojumus. Uzziniet, kā liposomu sagatavošana ar ultraskaņu atvieglo ar GLP-1 peptīdiem pildītu liposomu iegūšanu aptiekās, kas izgatavo zāles, un farmaceitiskajā ražošanā.

Liposomālie GLP-1 peptīdi

GLP-1 receptoru agonisti, piemēram, semaglutīds, un nākamās paaudzes inkretīnu peptīdi, piemēram, tirzepatīds, ir pārveidojuši 2. tipa diabēta un aptaukošanās ārstēšanu. Tomēr no zāļu formulēšanas un ražošanas viedokļa šīm API joprojām piemīt peptīdu zālēm raksturīgais ierobežojums: tās ir trauslas, viegli noārdās, un to piegāde caur kuņģa-zarnu traktu ir sarežģīta.
Tādēļ lielākā daļa GLP-1 peptīdu joprojām ir injicējami, lai gan perorālā piegāde būtiski mazinātu šķēršļus pacientiem. Perorālā piegāde parasti uzlabo lietošanas ērtumu, līdzestību un gatavību sākt terapiju agrāk – īpaši hronisku slimību gadījumā.
Tomēr peptīdu perorālā piegāde joprojām ir viens no sarežģītākajiem izaicinājumiem farmācijas zinātnē. Pat apstiprinātajiem perorālajiem semaglutīda preparātiem ir ļoti zema biopieejamība, tāpēc nepieciešamas lielas devas un rūpīgi izstrādātas formulēšanas stratēģijas.

Viena no daudzsološākajām tehniskajām pieejām šo ierobežojumu pārvarēšanai ir iekapsulēšana liposomās apvienojumā ar augstas intensitātes apstrādi ar ultraskaņu. Liposomas aizsargā peptīdu API, uzlabo dispersijas stabilitāti, un tās var izstrādāt nanomēroga izmēru diapazonos, kas ir būtiski gļotu slāņa šķērsošanai un mijiedarbībai ar zarnām. Apstrāde ar ultraskaņu nodrošina mērogojamu un reproducējamu metodi šo liposomu ražošanai rūpnieciski nozīmīgos apjomos.

Kāpēc liposomas ir piemērota platforma GLP-1 peptīdiem

Liposomas ir pūslīši, ko veido fosfolipīdu dubultslāņi, kuru sastāvs ir līdzīgs bioloģisko membrānu sastāvam. Tādēļ tās pēc savas būtības ir biosaderīgas un labi piemērotas farmaceitiskajai izstrādei. Peptīdu zālēm liposomas ir pievilcīgas, jo tās var fiziski aizsargāt API un nodrošināt zāļu formas uzbūvi, ko var pielāgot piegādes efektivitātei.
GLP-1 peptīdu kontekstā galvenais izaicinājums ir ne tikai aizsargāt peptīdu pret skābi un enzīmiem, bet arī nodrošināt nozīmīgu uzsūkšanos caur zarnu barjeru. Tā ir daudzslāņaina problēma, kas ietver pH, enzimātisko noārdīšanos, transportu caur gļotām, epitēlija caurlaidību un transporta mehānismus.
Zinātniskā literatūra arvien vairāk atbalsta uzskatu, ka nesēji uz pūslīšu bāzes var uzlabot peptīdu stabilitāti un mijiedarbību ar zarnu sistēmām.

Kāpēc semaglutīds ir īpaši interesants iekapsulēšanai liposomās

Semaglutīds nav tikai peptīds – tas ir peptīds, kura struktūra modificēta ar lipīdu asti. Tas ir galvenais iemesls, kādēļ lipīdu sistēmās tas uzvedas citādi nekā daudzas citas peptīdu API.
GLP-1 peptīdi, piemēram, semaglutīds un tirzepatīds, tiek iekļauti pūslīšos, lipīdu astei ievietojoties pūslīša membrānā.
No inženiertehniskā viedokļa tas ir svarīgi, jo liecina, ka semaglutīds ir strukturāli saderīgs ar lipīdu dubultslāņiem, proti, varētu būt iespējams panākt stabilu saistīšanos un nozīmīgu iekļaušanu bez pārmērīgas ķīmiskas modificēšanas.
Tāda pati loģika attiecas uz citām lipidētām peptīdu API un peptīdu un zāļvielu konjugātiem.

Ražošanas realitāte: liposomu iegūšanai jābūt reproducējamai un mērogojamai

Iekapsulēšana liposomās laboratorijā nav sarežģīta. Patiesās grūtības sākas tad, kad preparāts reproducējamā veidā jāražo lielākā mērogā.
 
Rūpnieciskajā liposomu ražošanā jākontrolē:

• liposomu izmēru sadalījums
• polidispersitāte
• iekapsulēšanas efektivitāte
• dispersijas stabilitāte
• atkārtojamība starp partijām
• saderība ar sterilu apstrādi
• procesa validācija un dokumentēšana

Daudzas izplatītas liposomu iegūšanas metodes (maisīšana ar virpuļmaisītāju, vienkārša hidratācija, manuāla ekstrūzija) var nodrošināt labus rezultātus laboratorijā, taču tās nedarbojas, pārejot uz pilotražošanas vai ražošanas apjomiem.
Šeit apstrāde ar ultraskaņu kļūst par galveno tehnoloģiju, kas ļauj īstenot šo pāreju.

Liposomu veidošana ar apgrieztās iztvaicēšanas metodi, izmantojot apstrādi ar ultraskaņu

Iekapsulēšana liposomās ar ultraskaņu: pamatprincips

Augstas intensitātes ultraskaņa ievada šķidrumā mehānisko enerģiju ar akustiskās kavitācijas palīdzību. Kavitācija ir mikroskopisku burbuļu veidošanās un sabrukšana, kas rada lokālus bīdes spēkus un mikrosajaukšanas efektus.

Lipīdu dispersijās šie spēki:

• rada mikroemulsijas, lai ierosinātu liposomu veidošanos
• sašķeļ lielus lipīdu agregātus
• samazina daudzslāņainās struktūras
• rada mazākas, viendabīgākas vezikulas
• uzlabo homogenizāciju
• palielina galīgās dispersijas atkārtojamību

Tādēļ apstrādi ar ultraskaņu plaši izmanto nanomateriālu ražošanā, emulģēšanā un disperģēšanā – un tā ir ļoti piemērota liposomu izmēra samazināšanai līdz nanomērogam.
GLP-1 peptīdus saturošu liposomu gadījumā ultraskaņu var izmantot vai nu liposomu veidošanai tieši hidratācijas un disperģēšanas laikā, vai kā pēcapstrādes posmu, lai precizētu vezikulu izmēru un uzlabotu viendabīgumu.

Kāpēc ultraskaņa ir īpaši vērtīga farmaceitisko liposomu ražošanā

Pats svarīgākais iemesls ultraskaņas izmantošanai rūpniecībā ir iespēja palielināt procesa mērogu, kontrolējot izmērāmu procesa parametru: enerģiju uz tilpuma vienību.
Tā vietā, lai palielinātu mērogu ar “intensīvāku maisīšanu” vai “ilgāku apstrādi”, ultraskaņas sistēmas ļauj palielināt procesa mērogu:

• palielinot ultraskaņas jaudu
• palielinot plūsmas ātrumu
• saglabājot tādu pašu ievadītās enerģijas daudzumu uz mL
• izmantojot nepārtrauktas plūsmas reaktorus
• palielinot paralēli darbojošos iekārtu skaitu

Tas ļauj procesu ļoti viegli pārnest no pētniecības un izstrādes uz ražošanu.
Praksē tas nozīmē, ka nelielā sistēmā izstrādātu liposomu iegūšanas procesu var pārnest uz lielākām sistēmām, saglabājot līdzvērtīgus procesa apstākļus, kas ir tieši tas, ko prasa farmaceitiskā ražošana.

Ietekme uz GLP-1 peptīdiem: ceļā uz labāku perorālo biopieejamību

Daudzu GLP-1 peptīdu zāļu formu ilgtermiņa mērķis ir perorāla ievadīšana. Iemesls ir vienkāršs: ja uzlabojas perorālā biopieejamība, visa terapija pacientiem kļūst vieglāka.
Jūsu augšupielādētais materiāls izceļ pašreizējo ierobežojumu: semaglutīda perorāla ievadīšana ir iespējama, taču biopieejamība joprojām ir zema (zem 1%).

Iekapsulēšana liposomās negarantē augstu perorālo biopieejamību, taču tā vienlaikus risina vairākus būtiskus ierobežojumus:

1. Tā var fiziski aizsargāt peptīdu pret noārdīšanos.
2. Tā var radīt nanomēroga nesējus ar īpašībām, kas pielāgotas iekļūšanai gļotās.
3. To var funkcionalizēt ar virsmas ligandiem aktīvā transporta mehānismu nodrošināšanai.
4. Tā var uzlabot ievadītās aktīvās farmaceitiskās vielas formas viendabīgumu un atkārtojamību.

Jo īpaši semaglutīda gadījumā saistīšanās ar membrānu ar lipīdu astes starpniecību nodrošina papildu mehānismu, kas var stabilizēt peptīdu lipīdu sistēmās.

Apstrāde ar ultraskaņu ļauj nodrošināt nepārtrauktu liposomu rūpniecisko ražošanu

Rūpnieciskajā ražošanā bieži dod priekšroku nepārtrauktai apstrādei, jo tā uzlabo:

• ražīgumu
• atkārtojamību
• procesa kontroli
• integrāciju sterilas ražošanas darbplūsmās

Ultraskaņas caurplūdes sistēmas tam ir ideāli piemērotas. Liposomu dispersiju sūknē caur plūsmas šūnu paaugstinātā spiedienā, kur kontrolētos apstākļos tiek pielietota ultraskaņa. Var kontrolēt temperatūru, spiedienu un uzturēšanās laiku, kas ir būtiski peptīdu zāļu formām.
Tas ļauj nodrošināt mērogojamas darbplūsmas izmēra samazināšanai līdz nanomērogam un iekapsulēšanai, kas ir daudz tuvākas GMP prasībām nekā daudzas tikai laboratorijai paredzētas metodes.

Hielscher Ultrasonics: sistēmas iekapsulēšanai liposomās no laboratorijas līdz rūpnieciskam mērogam

Hielscher Ultrasonics piedāvā ultraskaņas sistēmas, kas atbilst liposomālo peptīdu zāļu formu faktiskajam izstrādes procesam.
Laboratorijas mērogā UP400St plaši izmanto zāļu formu sākotnējai atlasei, procesa izstrādei un liposomu sagatavošanai aptiekās veiktas zāļu izgatavošanas mērogā.
Ražošanas mērogā UIP2000hdT un UIP4000hdT ir paredzēti rūpnieciskiem darba cikliem, un tos var integrēt ar caurplūdes šūnām apstrādei ar ultraskaņu, lai nodrošinātu nepārtrauktu apstrādi.

Šī kombinācija ir īpaši nozīmīga farmaceitisko liposomu ražošanā, jo tā nodrošina:

• procesa reproducējamību
• lineāru mērogojamību
• ražošanu nepārtrauktā plūsmā
• apstrādi ar lieljaudas ultraskaņu kontrolētos apstākļos

Tālāk redzamā tabula sniedz priekšstatu par mūsu ultraskaņas apstrādes ierīču aptuveno apstrādes jaudu:

Projektēšana, ražošana un konsultācijas – Vācijā radīta kvalitāte

Hielscher ultraskaņas apstrādes ierīces ir plaši pazīstamas ar visaugstākajiem kvalitātes un projektēšanas standartiem. Izturība un vienkārša lietošana ļauj mūsu ultraskaņas apstrādes ierīces netraucēti integrēt rūpnieciskajās ražotnēs. Hielscher ultraskaņas apstrādes ierīces viegli tiek galā ar skarbiem apstākļiem un prasīgu darba vidi.

Hielscher Ultrasonics ir ISO sertificēts uzņēmums, kas īpašu uzmanību pievērš augstas veiktspējas ultraskaņas apstrādes ierīcēm ar vismodernākajām tehnoloģijām un lietošanas ērtumu. Protams, Hielscher ultraskaņas apstrādes ierīces atbilst CE prasībām un izpilda UL, CSA un RoHs prasības.