GLP-1 peptīdu liposomu iekapsulēšana ar ultraskaņu: Izmērojama tehnoloģija perorālai peptīdu piegādei

Semaglutids un citi GLP-1 peptīdi maina diabēta un aptaukošanās ārstēšanu, taču vairumam peptīdu zāļu joprojām ir nepieciešamas injekcijas, jo to perorāla lietošana joprojām ir ļoti sarežģīta. Pat apstiprinātā perorālā semaglutida biopieejamība ir zemāka par 1 %, kas palielina devas lietošanas prasības un izmaksas. GLP-1 peptīdu iekapsulēšana liposomās var pārvarēt šos ierobežojumus. Uzziniet, kā ultraskaņas liposomu sagatavošana atvieglo ar GLP-1 peptīdiem pildītu liposomu sagatavošanu aptieku un zāļu ražošanā.

Liposomāli GLP-1 peptīdi

GLP-1 receptoru agonisti, piemēram, semaglutids, un nākamās paaudzes inkretīna peptīdi, piemēram, tirzepatīds, ir mainījuši 2. tipa diabēta un aptaukošanās ārstēšanu. Tomēr, raugoties no formulēšanas un ražošanas viedokļa, šiem API joprojām ir klasiskie peptīdu zāļu ierobežojumi: tie ir trausli, viegli sadalās un tos ir grūti piegādāt caur kuņģa un zarnu traktu.
Tāpēc lielākā daļa GLP-1 peptīdu joprojām ir injicējami, lai gan perorāla piegāde ievērojami samazinātu šķēršļus pacientiem. Perorāla piegāde parasti uzlabo ērtību, pieķeršanos un vēlmi uzsākt terapiju agrāk. – īpaši hronisku slimību gadījumā.
Tomēr peptīdu perorāla piegāde joprojām ir viens no sarežģītākajiem uzdevumiem farmācijas zinātnē. Pat apstiprinātajiem perorāli lietojamiem semaglutida preparātiem ir ļoti zema biopieejamība, tāpēc nepieciešamas lielas devas un rūpīgas formulēšanas stratēģijas.

Viena no daudzsološākajām tehniskajām pieejām šo ierobežojumu pārvarēšanai ir liposomu iekapsulēšana apvienojumā ar augstas intensitātes ultraskaņas apstrādi. Liposomas aizsargā peptīdu API, uzlabo dispersijas stabilitāti, un tās var veidot nanomēroga izmēra diapazonā, kas ir svarīgs gļotu iekļūšanai un zarnu mijiedarbībai. Sonikācija nodrošina mērogojamu un reproducējamu metodi šo liposomu ražošanai rūpnieciski nozīmīgos apjomos.

Kāpēc liposomas ir spēcīga platforma GLP-1 peptīdiem

Liposomas ir vezikulas, ko veido fosfolipīdu divkārtu slāņi, kas pēc sastāva ir līdzīgi bioloģiskajām membrānām. Tas padara tās pēc būtības bioloģiski saderīgas un labi piemērotas farmācijas produktu izstrādei. Peptīdu zālēm liposomas ir pievilcīgas, jo tās var fiziski aizsargāt API un nodrošināt formulējuma arhitektūru, ko var pielāgot piegādes efektivitātei.
Saistībā ar GLP-1 peptīdiem galvenais uzdevums ir ne tikai aizsargāt peptīdu no skābes un enzīmu iedarbības, bet arī nodrošināt nozīmīgu uzsūkšanos caur zarnu barjeru. Tā ir daudzslāņaina problēma, kas ietver pH, fermentatīvo noārdīšanos, gļotu transportu, epitēlija caurlaidību un transporta mehānismus.
Zinātniskajā literatūrā aizvien vairāk tiek atbalstīta doma, ka vezikulāri nesēji var uzlabot peptīdu stabilitāti un mijiedarbību ar zarnu sistēmām.

Kāpēc semaglutids ir īpaši interesants liposomālai iekapsulēšanai

Semaglutids nav tikai peptīds – tas ir peptīds ar iebūvētu lipīdu astes modifikāciju. Tas ir galvenais iemesls, kādēļ tā uzvedība lipīdu sistēmās atšķiras no daudzu citu peptīdu API.
GLP-1 peptīdi, piemēram, semaglutids un tirzepatīds, vezikulās tiek ievadīti, izmantojot lipīdu astes ievietošanu vezikulas membrānā.
No inženierijas viedokļa tas ir svarīgi, jo tas liecina, ka semaglutids ir strukturāli saderīgs ar lipīdu divkārtu slāņiem, kas nozīmē, ka var būt iespējams panākt stabilu asociāciju un nozīmīgu slodzi bez pārmērīgas ķīmiskas modifikācijas.
Tāda pati loģika attiecas arī uz citiem lipidētiem peptīdu API un peptīdu un zāļu konjugātiem.

Ražošanas realitāte: Liposomām jābūt reproducējamām un mērogojamām

Liposomu iekapsulēšana laboratorijā nav sarežģīta. Patiesās grūtības sākas tad, kad preparāts ir jāražo reproducējamā apjomā.
 
Rūpnieciskā liposomu ražošana jākontrolē:

• liposomu lieluma sadalījums
• polidispersitāte
• iekapsulēšanas efektivitāte
• dispersijas stabilitāte
• partiju savstarpēja reproducējamība
• sterilas apstrādes saderība
• procesu validācija un dokumentācija

Daudzas izplatītās liposomu metodes (virpuļošana, vienkārša hidratācija, ekstrūzija ar rokām) var dot labus rezultātus izmēģinājumu stendā, taču tās ir neveiksmīgas, ja tiek izmantotas izmēģinājuma vai ražošanas apjomos.
Tieši šeit ultraskaņas apstrāde kļūst par galveno pamattehnoloģiju.

Liposomu veidošanās, izmantojot reversās iztvaikošanas metodi, izmantojot ultraskaņu

Ultraskaņas liposomu iekapsulēšana: Pamatprincips

Augstas intensitātes ultraskaņa ar akustiskās kavitācijas palīdzību šķidrumā ievada mehānisko enerģiju. Kavitācija ir mikroskopisku burbulīšu veidošanās un sabrukšana, radot lokālus bīdes spēkus un mikromaisīšanas efektu.

Lipīdu dispersijās šie spēki:

• izveidot mikroemulsijas, lai uzsāktu liposomu veidošanos.
• sadalīt lielus lipīdu agregātus.
• samazināt multilamelāru struktūras
• veido mazākus, viendabīgākus vezikulus.
• uzlabot homogenizāciju
• palielināt galīgās dispersijas reproducējamību.

Tāpēc ultraskaņas apstrādi plaši izmanto nanomateriālu ražošanā, emulģēšanā un dispersijā, un tā ir ļoti piemērota liposomu nanoizmēra noteikšanai.
GLP-1 peptīdu liposomām ultraskaņu var izmantot vai nu tiešai liposomu veidošanai hidratācijas un dispersijas laikā, vai kā pēcapstrādes posmu, lai precizētu vezikulu izmēru un uzlabotu viendabīgumu.

Kāpēc ultraskaņa ir īpaši vērtīga farmācijas liposomu ražošanā

Vissvarīgākais iemesls, kāpēc ultraskaņu izmanto rūpniecībā, ir tas, ka to var palielināt, kontrolējot izmērāmu procesa parametru - enerģiju uz tilpumu.
Tā vietā, lai mērogošanu pēc “Vairāk sajaukšanas” vai “ilgāka apstrāde,” ultraskaņas sistēmas ļauj palielināt procesa mērogu:

• ultraskaņas jaudas palielināšana
• plūsmas ātruma palielināšana
• saglabājot tādu pašu enerģijas patēriņu uz ml
• izmantojot nepārtrauktas plūsmas reaktorus
• paralēla numerācija

Tādējādi šis process ir viegli pārnesams no R&D uz ražošanu.
Praktiski tas nozīmē, ka mazā sistēmā izstrādātu liposomu procesu var pārvietot uz lielākām sistēmām, saglabājot līdzvērtīgus procesa apstākļus, kas ir tieši tas, kas nepieciešams farmaceitisko produktu ražošanai.

Ietekme uz GLP-1 peptīdiem: Ceļā uz labāku perorālo biopieejamību

Daudzu GLP-1 peptīdu preparātu ilgtermiņa mērķis ir perorāla piegāde. Iemesls ir vienkāršs: ja uzlabojas perorālā biopieejamība, pacientiem kļūst vieglāk veikt visu terapiju.
Jūsu augšupielādētajā materiālā ir uzsvērts pašreizējais ierobežojums: perorāli lietot semaglutīdu ir iespējams, bet bioloģiskā pieejamība joprojām ir zema (zem 1 %).

Liposomu iekapsulēšana negarantē augstu biopieejamību iekšķīgi, taču tā vienlaikus novērš vairākus būtiskus trūkumus:

1. Tas var fiziski aizsargāt peptīdu pret noārdīšanos.
2. Tā var izveidot nanomēroga nesējus ar īpašībām, kas pielāgotas gļotu iekļūšanai.
3. To var funkcionalizēt ar virsmas ligandiem aktīviem transporta mehānismiem.
4. Tas var uzlabot piegādātās API formas konsekvenci un reproducējamību.

Īpaši semaglutidam membrānu saistība ar lipīdu astes palīdzību nodrošina papildu mehānismu, kas var stabilizēt peptīdu lipīdu sistēmās.

Ultraskaņas apstrāde nodrošina nepārtrauktu rūpniecisku liposomu ražošanu

Rūpnieciskajā ražošanā bieži vien priekšroka tiek dota nepārtrauktai apstrādei, jo tā uzlabo:

• Caurlaides spēja
• Reproducējamība
• Procesa kontrole
• integrācija sterilās ražošanas darbplūsmās

Ultraskaņas caurplūdes sistēmas ir ideāli piemērotas šim nolūkam. Liposomu dispersija tiek sūknēta caur hermetizētu caurplūdes šūnu, kurā kontrolētos apstākļos tiek izmantota ultraskaņa. Var kontrolēt temperatūru, spiedienu un uzturēšanās laiku, kas ir būtiski peptīdu preparātiem.
Tas nodrošina mērogojamu nanoizmēra un iekapsulēšanas darba plūsmu, kas ir daudz tuvāka GMP prasībām nekā daudzas tikai laboratorijas metodes.

Hielscher Ultrasonics: Sistēmas no laboratorijas līdz rūpnieciskām sistēmām liposomu iekapsulēšanai

Hielscher Ultrasonics nodrošina ultraskaņas sistēmas, kas atbilst reālajam liposomālo peptīdu preparātu izstrādes ceļam.
Laboratorijas mērogā UP400St tiek plaši izmantots preparātu skrīningam, procesu izstrādei un liposomu sagatavošanai.
Ražošanas mērogā UIP2000hdT un UIP4000hdT ir paredzēti rūpnieciskiem darba cikliem, un tos var integrēt ar caurplūdes sonikācijas kamerām nepārtrauktai apstrādei.

Šī kombinācija ir īpaši svarīga farmaceitisko liposomu ražošanai, jo tā atbalsta:

• procesa reproducējamība
• lineārā mērogojamība
• nepārtrauktas plūsmas ražošana
• lieljaudas ultraskaņas apstrāde kontrolētos apstākļos

Zemāk redzamajā tabulā ir sniegta norāde par mūsu ultrasonikatoru aptuveno apstrādes jaudu:

Projektēšana, ražošana un konsultācijas – Kvalitāte ražots Vācijā

Hielscher ultrasonikatori ir labi pazīstami ar saviem augstākajiem kvalitātes un dizaina standartiem. Robustums un viegla darbība ļauj vienmērīgi integrēt mūsu ultrasonikatorus rūpnieciskajās iekārtās. Hielscher ultrasonikatori viegli apstrādā neapstrādātus apstākļus un prasīgu vidi.

Hielscher Ultrasonics ir ISO sertificēts uzņēmums un īpašu uzsvaru liek uz augstas veiktspējas ultrasonikatoriem, kas piedāvā vismodernākās tehnoloģijas un lietotājdraudzīgumu. Protams, Hielscher ultrasonikatori atbilst CE prasībām un atbilst UL, CSA un RoHs prasībām.