Κρυστάλλωση λακτόζης εντός γραμμής – από το εργαστήριο στη βιομηχανία

Η κρυστάλλωση με τη βοήθεια υπερήχων είναι μια αποτελεσματική τεχνική για την ενίσχυση του σχηματισμού στερεών υπό συνθήκες συνεχούς ροής. Παρακάτω παρουσιάζουμε μια μελέτη που επικεντρώνεται στην κρυστάλλωση λακτόζης εντός γραμμής από ένα τριαδικό σύστημα λακτόζης/νερού/ισοπροπανόλης, χρησιμοποιώντας τον θάλαμο κατεργασίας με υπερήχους Hielscher UP200St-TD-FlowCell. Η εφαρμογή υπερήχων επέφερε σημαντικές βελτιώσεις στη σταθερότητα του συστήματος, στη μορφολογία των κρυστάλλων και στη συνέχεια της λειτουργίας. Εδώ μπορείτε να βρείτε το βελτιστοποιημένο πειραματικό πρωτόκολλο, τα βασικά αποτελέσματα απόδοσης και την πορεία προς την κλιμάκωση σε βιομηχανικό επίπεδο.

Εντατικοποίηση διεργασίας: Κρυστάλλωση λακτόζης με κατεργασία με υπερήχους

Η κρυστάλλωση είναι απαραίτητη στη φαρμακευτική βιομηχανία και στη βιομηχανία τροφίμων για τον καθαρισμό και τη διαμόρφωση των χαρακτηριστικών των σωματιδίων. Ωστόσο, οι παραδοσιακές διεργασίες παρτίδας παρουσιάζουν περιορισμούς ως προς την αναπαραγωγιμότητα και τον σχηματισμό επικαθίσεων, ιδιαίτερα κατά την κλιμάκωση. Η συνεχής κρυστάλλωση υπό την επίδραση υπερήχων προσφέρει μια ελκυστική εναλλακτική λύση, αυξάνοντας τους ρυθμούς πυρήνωσης, βελτιώνοντας την κατανομή μεγέθους και περιορίζοντας τις δυσκολίες που σχετίζονται με τις επικαθίσεις.

Στη μελέτη τους, ο Zettl και οι συνεργάτες του (2020) χρησιμοποιούν ένα πρότυπο υδρόφιλο σύστημα – μονοϋδρική λακτόζη σε μείγμα νερού/ισοπροπανόλης – για να διερευνήσουν τα λειτουργικά οφέλη του Hielscher UP200St-TD-FlowCell σε μια διάταξη συνεχούς κρυστάλλωσης.

Υλικά και μέθοδοι – Κρυστάλλωση λακτόζης με υπερήχους σε εργαστηριακό πάγκο

Υλικά

• Διαλυμένη ουσία: Μονοϋδρική α-λακτόζη
• Σύστημα διαλυτών: Απιονισμένο νερό και ισοπροπανόλη σε αναλογία τριαδικής φάσης βελτιστοποιημένη για τον υπερκορεσμό της λακτόζης
• Συσκευή υπερήχων: UP200St-TD εξοπλισμένο με την κυψελίδα κατεργασίας με υπερήχους συνεχούς διέλευσης (TD-FlowCell)

Διαμόρφωση εξοπλισμού
Το UP200St-TD-FlowCell διαμορφώθηκε σε κύκλωμα συνεχούς κρυστάλλωσης κλειστού βρόχου. Μια περισταλτική αντλία κυκλοφορούσε το υπέρκορο διάλυμα λακτόζης μέσω του θαλάμου κατεργασίας με υπερήχους, όπου οι υπέρηχοι μετέφεραν ενέργεια στο σύστημα. Ο έλεγχος της θερμοκρασίας εντός γραμμής εξασφάλιζε θερμική σταθερότητα κατά την παρατεταμένη λειτουργία.

Κρυστάλλωση λακτόζης με υπερήχους σε συνεχή λειτουργία
(Μελέτη και εικόνα: ©Zettl et al., 2020)

Διαλυτότητα της λακτόζης
Η συγκέντρωση κορεσμού της λακτόζης, η οποία είναι ένας δισακχαρίτης που αποτελείται από γλυκόζη και γαλακτόζη, σε νερό σε θερμοκρασία δωματίου (που συνήθως ορίζεται ως 20–25 °C) είναι περίπου 18,9 wt% στους 25°C.
Η διαλυτότητα της λακτόζης αυξάνεται με τη θερμοκρασία, αλλά όχι γραμμικά. Στους 50°C αυξάνεται σε περίπου 31 wt%, ενώ στους 70°C είναι περίπου 45 wt%.

Πρωτόκολλο συνεχούς κρυστάλλωσης λακτόζης

Στόχος: Ελαχιστοποίηση των επικαθίσεων στο σύστημα και μεγιστοποίηση της διάρκειας λειτουργίας υπό συνεχή κατεργασία με υπερήχους.

Πρωτόκολλο βήμα προς βήμα:

1. Παρασκευή διαλύματος τροφοδοσίας
   • Διαλύστε μονοϋδρική α-λακτόζη σε απιονισμένο νερό στους 50°C για να λάβετε ένα κορεσμένο διάλυμα.
   • Για το υδατικό εναιώρημα λακτόζης, προσθέστε 233 g a-λακτόζης ανά 1000 g νερού
   • Αναδεύστε το μείγμα μέχρι να διαλυθεί πλήρως το υλικό.
   • Στη συνέχεια, αφήστε το διάλυμα να ψυχθεί στους 25°C για να λάβετε ένα κορεσμένο διάλυμα.
2. Ρύθμιση συστήματος
   • Πληρώστε το κύκλωμα ροής με το διάλυμα τροφοδοσίας.
   • Ρυθμίστε την παροχή στα 60 mL/min (βέλτιστη για χρόνο παραμονής ~30 δευτερολέπτων στον θάλαμο υπερήχων).
   • Το εναιώρημα τροφοδοσίας και ο αντιδιαλύτης τροφοδοτούνται μέσω δύο θυρίδων τροφοδοσίας στον θάλαμο διεργασίας της κυψελίδας ροής υπερήχων.
   • Ρυθμίστε την παροχή του εναιωρήματος λακτόζης 15 wt % στα 27g/ min. Προκαλέστε καταβύθιση προσθέτοντας 27g/min προψυγμένης ισοπροπανόλης (12°C), με αποτέλεσμα συνολική παροχή μάζας 54g/min. (Η παροχή μάζας 54g/min αντιστοιχεί σε ογκομετρική παροχή 60 mL/min)
   • Ξεκινήστε την κατεργασία με υπερήχους σε πλάτος ταλάντωσης 100%. Διατηρήστε τη θερμοκρασία λειτουργίας μεταξύ 25–30°C.
3. Φάση κρυστάλλωσης
   • Διατηρήστε συνεχή κατεργασία με υπερήχους χωρίς διακοπή. Οι συσκευές υπερήχων Hielscher είναι κατασκευασμένες για λειτουργία 24/7.
   • Συλλέγετε την κρυσταλλωμένη λακτόζη από μια μονάδα φίλτρου κατάντη κάθε 60 λεπτά.
4. Χαρακτηρισμός μετά τη διεργασία
   • Αναλύστε τη μορφολογία των κρυστάλλων με SEM.
   • Προσδιορίστε ποσοτικά την κατανομή μεγέθους των κρυστάλλων με περίθλαση λέιζερ (στόχος D50: 80–100 µm).
   • Προσδιορίστε την καθαρότητα με HPLC (μονοϋδρική λακτόζη >98%).

Σύσταση των αιωρημάτων λακτόζης με το κλάσμα μάζας αιωρούμενων στερεών στην τροφοδοσία (w s,f), το κλάσμα μάζας αιωρούμενων στερεών στο προϊόν (w s,p), το κλάσμα μάζας διαλυμένων στερεών στο προϊόν (w d,p), το κλάσμα μάζας νερού στο προϊόν (w H2O,p), το κλάσμα μάζας ισοπροπανόλης στο προϊόν (w IA,p) και το κλάσμα μάζας αιθανόλης στο προϊόν (w EtOH,p), τα οποία χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη των Zettl et al., 2020.

Αποτελέσματα και οφέλη της κρυστάλλωσης λακτόζης με υπερήχους

• Περιορισμός της συσσωμάτωσης:
  Η εν σειρά κατεργασία με υπερήχους κατέστειλε αποτελεσματικά τη συσσωμάτωση των κρυστάλλων, παράγοντας σαφώς διαχωρισμένους, πρισματικούς κρυστάλλους λακτόζης.
• Μείωση του αφρού:
  Αξιοσημείωτα, οι υπέρηχοι μείωσαν τον σχηματισμό επιφανειακού αφρού – ένα συνηθισμένο πρόβλημα στην κρυστάλλωση με αντιδιαλύτη στην οποία χρησιμοποιούνται αλκοόλες – βελτιώνοντας έτσι την ογκομετρική δυναμικότητα επεξεργασίας.
• Πρόληψη της απόφραξης:
  Δεν παρατηρήθηκαν επικαθίσεις ή απόφραξη κατά την παρατεταμένη λειτουργία, επιβεβαιώνοντας τον ρόλο της ακουστικής σπηλαίωσης στη διατήρηση καθαρών επιφανειών και στην αποτροπή της εναπόθεσης στερεών εντός της κυψελίδας ροής.
• Συνεχής λειτουργία:
  Η διεργασία μπορεί να διατηρηθεί σε συνεχή λειτουργία, με την ποιότητα των κρυστάλλων να παραμένει σταθερή στα διάφορα χρονικά σημεία.

Κρυστάλλωση λακτόζης με υπερήχους: Λακτόζη που κρυσταλλώθηκε υπό διαφορετικές συνθήκες: η εισαγωγή ενέργειας υπερήχων και η προσθήκη καραγενάνης ή ορού γάλακτος (WPC) επηρεάζουν το μέγεθος των κρυστάλλων λακτόζης
μελέτη και εικόνα: © Sanchez-García et al., 2018.

Κλιμάκωση της κρυστάλλωσης λακτόζης με υπερήχους

Οι συσκευές υπερήχων εν σειρά της Hielscher, σχεδιασμένες στη Γερμανία σύμφωνα με τα υψηλότερα βιομηχανικά πρότυπα, προσφέρουν μια στιβαρή λύση για τη συνεχή κρυστάλλωση λακτόζης και άλλων στερεών από υπέρκορα διαλύματα. Σχεδιασμένα για εφαρμογές φαρμακευτικών προδιαγραφών, αυτά τα συστήματα υποστηρίζουν τον ακριβή έλεγχο της πυρηνογένεσης και της ανάπτυξης των κρυστάλλων, εξασφαλίζοντας αναπαραγώγιμες κατανομές μεγέθους σωματιδίων και σταθερότητα της διεργασίας. Με δυνατότητα γραμμικής κλιμάκωσης από την εργαστηριακή στην παραγωγική κλίμακα, οι αντιδραστήρες υπερήχων της Hielscher επιτρέπουν την απρόσκοπτη μεταφορά της διεργασίας, ελαχιστοποιώντας τον χρόνο και το κόστος ανάπτυξης. Σε συνδυασμό με ολοκληρωμένες τεχνικές συμβουλευτικές υπηρεσίες, αυτές οι συσκευές υπερήχων παρέχουν εξατομικευμένες λύσεις που ενσωματώνονται εύκολα σε ροές εργασίας κρυστάλλωσης οι οποίες συμμορφώνονται με τις cGMP – γεγονός που τις καθιστά ιδανικές για τη φαρμακευτική βιομηχανία, τη βιοτεχνολογία και τη βιομηχανία τροφίμων.

Ο παρακάτω πίνακας παρέχει μια ένδειξη της κατά προσέγγιση δυναμικότητας επεξεργασίας των συσκευών υπερήχων μας:

Σχεδιασμός, κατασκευή και συμβουλευτικές υπηρεσίες – Ποιότητα κατασκευής από τη Γερμανία

Οι συσκευές υπερήχων της Hielscher είναι γνωστές για τα υψηλότερα πρότυπα ποιότητας και σχεδιασμού τους. Η στιβαρότητα και η ευκολία λειτουργίας επιτρέπουν την ομαλή ενσωμάτωση των συσκευών υπερήχων μας σε βιομηχανικές εγκαταστάσεις. Οι συσκευές υπερήχων της Hielscher ανταποκρίνονται με ευκολία σε αντίξοες συνθήκες και απαιτητικά περιβάλλοντα.

Η Hielscher Ultrasonics είναι εταιρεία πιστοποιημένη κατά ISO και δίνει ιδιαίτερη έμφαση στις συσκευές υπερήχων υψηλής απόδοσης που διαθέτουν τεχνολογία αιχμής και είναι φιλικές προς τον χρήστη. Φυσικά, οι συσκευές υπερήχων της Hielscher συμμορφώνονται με τις απαιτήσεις CE και πληρούν τις απαιτήσεις των UL, CSA και RoHs.