Ултразвуково липозомно капсулиране на GLP-1 пептиди: мащабируема технология за перорално доставяне на пептиди

Семаглутидът и другите GLP-1 пептиди преобразяват лечението на диабета и затлъстяването, но повечето пептидни лекарства все още изискват инжекции, тъй като пероралното доставяне остава изключително трудно. Дори одобреният перорален семаглутид показва бионаличност под 1%, което увеличава необходимите дози и разходите. Капсулирането на GLP-1 пептиди в липозоми може да преодолее тези ограничения. Научете как ултразвуковото приготвяне на липозоми улеснява получаването на липозоми, натоварени с GLP-1 пептиди, в аптеки за приготвяне на лекарства по индивидуална рецепта и във фармацевтичното производство.

Липозомни GLP-1 пептиди

Агонистите на GLP-1 рецептора, като семаглутид, и инкретиновите пептиди от следващо поколение, като тирзепатид, преобразиха лечението на диабет тип 2 и затлъстяването. Въпреки това, от гледна точка на разработването на лекарствени форми и производството, тези активни фармацевтични съставки все още имат класическото ограничение на пептидните лекарства: те са нестабилни, лесно се разграждат и трудно се доставят през стомашно-чревния тракт.
Ето защо повечето GLP-1 пептиди остават инжекционни, въпреки че пероралното доставяне би намалило значително пречките пред пациентите. Пероралното доставяне обикновено подобрява удобството, придържането към лечението и готовността за по-ранно започване на терапията – особено при хронични заболявания.
Пероралното доставяне на пептиди обаче остава едно от най-трудните предизвикателства във фармацевтичната наука. Дори одобрените продукти с перорален семаглутид показват много ниска бионаличност, което изисква високи дози и внимателни стратегии за разработване на лекарствената форма.

Един от най-обещаващите технически подходи за преодоляване на тези ограничения е липозомното капсулиране, съчетано с ултразвукова обработка с висок интензитет. Липозомите защитават пептидните активни фармацевтични съставки, подобряват стабилността на дисперсията и могат да бъдат проектирани с размери в наномащабни диапазони, които са от значение за проникването през слузта и взаимодействието с червата. Ултразвуковата обработка осигурява мащабируем и възпроизводим метод за производство на тези липозоми в обеми, подходящи за промишлеността.

Защо липозомите са добра платформа за GLP-1 пептиди

Липозомите са везикули, образувани от фосфолипидни бислоеве, сходни по състав с биологичните мембрани. Това ги прави биосъвместими по природа и подходящи за фармацевтични разработки. При пептидните лекарства липозомите са привлекателни, защото могат физически да защитят активната фармацевтична съставка и да осигурят структура на лекарствената форма, която може да се настройва за ефективно доставяне.
При GLP-1 пептидите основното предизвикателство е не само защитата на пептида от киселина и ензими, но и осигуряването на съществено усвояване през чревната бариера. Това е многостранен проблем, включващ pH, ензимно разграждане, транспорт през слузта, епителна пропускливост и транспортни механизми.
Научната литература все повече подкрепя идеята, че носителите на основата на везикули могат да подобрят стабилността на пептидите и взаимодействието им с чревните системи.

Защо семаглутидът е особено интересен за липозомно капсулиране

Семаглутидът не е просто пептид – той е пептид с вградена модификация под формата на липидна опашка. Това е основна причина поведението му в липидни системи да се различава от това на много други пептидни активни фармацевтични съставки.
GLP-1 пептиди като семаглутид и тирзепатид се включват във везикули чрез вмъкване на липидната опашка във везикулната мембрана.
От инженерна гледна точка това е важно, защото предполага, че семаглутидът е структурно съвместим с липидните бислоеве, което означава, че може да е възможно да се постигнат стабилно свързване и съществено натоварване без прекомерна химична модификация.
Същата логика се отнася и за други липидирани пептидни активни фармацевтични съставки и конюгати на пептиди с лекарства.

Производствената реалност: липозомите трябва да се произвеждат възпроизводимо и мащабируемо

Липозомното капсулиране не е трудно в лаборатория. Истинската трудност започва, когато една лекарствена форма трябва да се произвежда възпроизводимо в голям мащаб.
 
При промишленото производство на липозоми трябва да се контролират:

• разпределението на липозомите по размер
• полидисперсността
• ефективността на капсулиране
• стабилността на дисперсията
• възпроизводимостта между партидите
• съвместимостта със стерилна обработка
• валидирането и документирането на процеса

Много разпространени методи за получаване на липозоми (вихрово смесване, обикновена хидратация, ръчна екструзия) могат да дадат добри резултати на лабораторната маса – но не успяват при преминаване към пилотни или производствени обеми.
Именно тук ултразвуковата обработка се превръща в ключова технология, която прави това възможно.

Образуване на липозоми чрез метода на обратното изпаряване с ултразвукова обработка

Ултразвуково липозомно капсулиране: основният принцип

Ултразвукът с висок интензитет въвежда механична енергия в течността чрез акустична кавитация. Кавитацията представлява образуване и колапс на микроскопични мехурчета, при което възникват локализирани сили на срязване и ефекти на микросмесване.

В липидните дисперсии тези сили:

• създават микроемулсии, за да инициират образуването на липозоми
• разрушават големи липидни агрегати
• намаляват многоламеларните структури
• образуват по-малки и по-еднородни везикули
• подобряват хомогенизирането
• повишават възпроизводимостта на крайната дисперсия

Затова ултразвуковата обработка се използва широко при производството на наноматериали, емулгирането и диспергирането – и е много подходяща за намаляване на размера на липозомите до наномащаб.
При липозоми с GLP-1 пептиди ултразвукът може да се използва както за директно създаване на липозоми по време на хидратацията и диспергирането, така и като последващ етап на обработка за прецизиране на размера на везикулите и подобряване на еднородността.

Защо ултразвукът е особено ценен за фармацевтичното производство на липозоми

Най-важната причина за промишленото използване на ултразвука е, че той може да се мащабира чрез контролиране на измерим параметър на процеса: енергията на единица обем.
Вместо мащабиране чрез „повече смесване“ или „по-дълга обработка“, ултразвуковите системи позволяват процесът да се мащабира чрез:

• увеличаване на ултразвуковата мощност
• увеличаване на дебита
• поддържане на същото количество въведена енергия на mL
• използване на реактори с непрекъснат поток
• увеличаване на броя на паралелно работещите устройства

Това позволява процесът много лесно да се прехвърля от научноизследователската и развойната дейност към производството.
На практика това означава, че процес за получаване на липозоми, разработен на малка система, може да бъде прехвърлен към по-големи системи при запазване на еквивалентни условия на процеса, което е точно изискването на фармацевтичното производство.

Въздействието върху GLP-1 пептидите: към по-добра перорална бионаличност

Пероралното доставяне е дългосрочната цел за много лекарствени форми с GLP-1 пептиди. Причината е проста: ако пероралната бионаличност се подобри, цялата терапия става по-лесна за пациентите.
Каченият от вас материал подчертава настоящото ограничение: пероралният семаглутид е възможен, но бионаличността остава ниска (под 1%).

Липозомното капсулиране не гарантира висока перорална бионаличност, но преодолява няколко критични пречки едновременно:

1. То може физически да защити пептида от разграждане.
2. То може да създаде наномащабни носители със свойства, настроени за проникване през слузта.
3. То може да бъде функционализирано с повърхностни лиганди за механизми на активен транспорт.
4. То може да подобри постоянството и възпроизводимостта на доставяната форма на активната фармацевтична съставка.

По-специално при семаглутида свързването с мембраната чрез липидната опашка осигурява допълнителен механизъм, който може да стабилизира пептида в липидни системи.

Ултразвуковата обработка позволява непрекъснато промишлено производство на липозоми

В промишленото производство често се предпочита непрекъсната обработка, защото тя подобрява:

• производителността
• възпроизводимостта
• контрола на процеса
• интегрирането в стерилни производствени процеси

Ултразвуковите проточни системи са идеални за това. Липозомната дисперсия се изпомпва през проточна клетка под налягане, в която ултразвукът се прилага при контролирани условия. Температурата, налягането и времето на престой могат да се контролират, което е от съществено значение за пептидните лекарствени форми.
Това позволява мащабируеми процеси за намаляване на размера до наномащаб и капсулиране, които са много по-близки до изискванията на GMP от много методи, приложими само в лаборатория.

Hielscher Ultrasonics: системи от лабораторен до промишлен мащаб за липозомно капсулиране

Hielscher Ultrasonics предоставя ултразвукови системи, които съответстват на реалния път на разработване на липозомни пептидни лекарствени форми.
В лабораторен мащаб UP400St се използва широко за скрининг на лекарствени форми, разработване на процеси и приготвяне на липозоми в мащаба на аптечното приготвяне на лекарства по индивидуална рецепта.
В производствен мащаб UIP2000hdT и UIP4000hdT са проектирани за промишлени работни цикли и могат да се интегрират с проточни клетки за ултразвукова обработка за непрекъсната работа.

Тази комбинация е особено подходяща за фармацевтичното производство на липозоми, защото поддържа:

• възпроизводимост на процеса
• линейна мащабируемост
• производство с непрекъснат поток
• ултразвукова обработка с висока мощност при контролирани условия

Таблицата по-долу дава представа за приблизителния капацитет за обработка на нашите ултразвукови апарати:

Проектиране, производство и консултации – качество, произведено в Германия

Ултразвуковите апарати на Hielscher са добре известни със своите най-високи стандарти за качество и проектиране. Здравината и лесната работа позволяват безпроблемното интегриране на нашите ултразвукови апарати в промишлени съоръжения. Ултразвуковите апарати на Hielscher лесно се справят с тежки условия и взискателни работни среди.

Hielscher Ultrasonics е компания, сертифицирана по ISO, и поставя специален акцент върху високопроизводителните ултразвукови апарати, които се отличават с най-съвременна технология и удобство за потребителя. Разбира се, ултразвуковите апарати на Hielscher съответстват на CE и отговарят на изискванията на UL, CSA и RoHs.