Ultraljudsbehandling av nanopartiklar för läkemedel

Sond-typ sonikatorer spelar en avgörande roll i farmaceutisk forskning och tillverkning genom att tillhandahålla ett kraftfullt och kontrollerat sätt att uppnå partikelstorleksminskning, cellstörning och homogenisering. Sonikatorer använder ultraljudsvågor för att generera kavitation, vilket resulterar i bildning och kollaps av mikroskopiska bubblor. Detta fenomen genererar intensiva skjuvkrafter och stötvågor, vilket effektivt bryter ner partiklar eller stör celler.

Här är några viktiga aspekter av användningen av sond-typ sonikatorer i farmaceutiska tillämpningar:

• Minskning av partikelstorlek: Sondsonikatorer används för att minska partikelstorleken hos aktiva farmaceutiska ingredienser (API) eller andra föreningar. En liten och enhetlig storlek på partiklar är avgörande för att förbättra biotillgängligheten, upplösningshastigheten och den totala effekten av farmaceutiska formuleringar.
• Cellrubbning: I biofarmaceutisk forskning, sond sonikatorer används för cellstörning för att frigöra intracellulära komponenter. Detta är särskilt viktigt för extraktion av proteiner, enzymer och andra biomolekyler från mikrobiella celler eller odlade däggdjursceller.
• Homogenisering: Homogenisering av farmaceutiska formuleringar är avgörande för att säkerställa enhetlig distribution av ingredienser. Sondsonikatorer hjälper till att uppnå homogenitet genom att bryta ner agglomerat och fördela komponenter jämnt.
• Nanoemulsion och liposombildning: Ultraljudsbehandling används för att skapa stabila nanoemulsioner och liposomer i farmaceutiska formuleringar. Dessa leveranssystem i nanoskala används för läkemedelsleverans för att förbättra löslighet och biotillgänglighet.
• Kvalitetskontroll och processoptimering: Ultraljudsbehandling är ett värdefullt verktyg för kvalitetskontroll inom läkemedelstillverkning. Det hjälper till att optimera processer genom att säkerställa konsekvent partikelstorleksfördelning och homogenitet, vilket bidrar till reproducerbarhet från batch till batch.
• Formulering och utveckling av läkemedel: Under läkemedelsformulering och utveckling används sondsonikatorer för att framställa stabila suspensioner, emulsioner eller dispersioner. Detta är avgörande för att designa farmaceutiska produkter med önskade fysikaliska och kemiska egenskaper.

Nanomaterial i läkemedel

Ultraljudsteknik spelar en central roll i framställningen, bearbetningen och funktionaliseringen av nanomaterial inom farmaceutisk forskning och tillverkning. De intensiva effekterna av ultraljud med hög effekt, inklusive akustisk kavitation, bidrar till att bryta agglomerat, sprida partiklar och emulgera nanodroppar. Hielscher högpresterande sonikatorer ger en pålitlig och effektiv lösning för farmaceutiska standarder, vilket säkerställer säker produktion och underlättar uppskalning utan ytterligare optimeringsinsatser.

Bearbetning av nanomaterial

Nanomaterial, särskilt nanopartiklar, har revolutionerat läkemedelstillförseln i läkemedel och erbjuder en beprövad metod för att administrera aktiva ämnen oralt eller genom injektion. Denna teknik förbättrar effektiviteten i dosering och tillförsel av läkemedel, vilket öppnar nya vägar för medicinska behandlingar. Förmågan att leverera läkemedel, värme eller andra aktiva substanser direkt till specifika celler, särskilt sjuka celler, är ett betydande framsteg.

Inom cancerterapi har nanoformulerade läkemedel visat lovande resultat och utnyttjar fördelen med partiklar i nanostorlek för att leverera höga läkemedelsdoser direkt till tumörceller, vilket maximerar terapeutiska effekter samtidigt som biverkningar på andra organ minimeras. Storleken på nanoskalan gör det möjligt för dessa partiklar att passera genom cellväggar och membran, vilket frigör aktiva ämnen exakt mot målceller.

Bearbetning av nanomaterial, definierade som partiklar med dimensioner mindre än 100 nm, innebär utmaningar som kräver större insatser. Ultraljudskavitation framträder som en väletablerad teknik för deagglomerering och dispergering av nanomaterial. Kolnanorör (CNT), särskilt flerväggiga kolnanorör (MWCNT) och enkelväggiga kolnanorör (SWCNT), uppvisar unika egenskaper och erbjuder en stor inre volym för inkapsling av läkemedelsmolekyler och distinkta ytor för funktionalisering.
 

Sonokemisk produktion av SWCNTs. Kiseldioxidpulver i en lösning av ferrocen-xylenblandning har sonikerats i 20 minuter vid rumstemperatur och under omgivningstryck. Ultraljudsbehandling producerar SWCNTS med hög renhet på ytan av kiseldioxidpulvret. (Jeong et al. 2004)

Funktionaliserade kolnanorör (f-CNT) spelar en avgörande roll för att förbättra lösligheten, möjliggöra effektiv tumörinriktning och undvika cytotoxicitet. Ultraljudstekniker underlättar deras produktion och funktionalisering, såsom den sonokemiska metoden för SWCNT:er med hög renhet. Dessutom kan f-CNT fungera som system för vaccinleverans och koppla antigener till kolnanorör för att inducera specifika antikroppssvar.
Keramiska nanopartiklar härrörande från kiseldioxid, titan eller aluminiumoxid har porösa ytor, vilket gör dem till idealiska läkemedelsbärare. Ultraljudssyntes och utfällning av nanopartiklar, med hjälp av sonokemi, ger en bottom-up-strategi för framställning av föreningar i nanostorlek. Processen förbättrar masstransporten, vilket resulterar i mindre partikelstorlekar och högre enhetlighet

Ultraljudssyntes och utfällning av nanopartiklar

Ultraljud spelar en viktig roll för att funktionalisera nanopartiklar. Tekniken bryter effektivt upp gränsskikt runt partiklar, vilket gör att nya funktionella grupper kan nå partikelytan. Till exempel stör ultraljudsfunktionalisering av enkelväggiga kolnanorör (SWCNT) med PL-PEG-fragment icke-specifikt cellupptag samtidigt som det främjar specifikt cellulärt upptag för riktade applikationer.

För att få fram nanopartiklar med specifika egenskaper och funktioner måste partiklarnas yta modifieras. Olika nanosystem som polymera nanopartiklar, liposomer, dendrimerer, kolnanorör, kvantprickar etc. kan framgångsrikt funktionaliseras för effektiv användning inom farmaci.

Praktiskt exempel på ultraljudspartikelfuktionalisering:

Ultraljudsfunktionalisering av SWCNTs av PL-PEG: Zeineldin et al. (2009) visade att dispersionen av enkelväggiga kolnanorör (SWNT) genom ultraljud med fosfolipid-polyetylenglykol (PL-PEG) fragmenterar det, vilket stör dess förmåga att blockera ospecifikt upptag av celler. Ofragmenterad PL-PEG främjar dock specifikt cellulärt upptag av riktade SWNT till två distinkta klasser av receptorer som uttrycks av cancerceller. Ultraljudsbehandling i närvaro av PL-PEG är en vanlig metod som används för att dispergera eller funktionalisera kolnanorör och integriteten hos PEG är viktig för att främja specifikt cellulärt upptag av ligandfunktionaliserade nanorör. Eftersom fragmentering är en trolig konsekvens av ultraljud, en teknik som vanligtvis används för att sprida SWNTs, kan detta vara ett problem för vissa tillämpningar såsom läkemedelsleverans.
 

Ultraljudsdispersion av SWCNTs med PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

Ultraljud liposombildning

En annan framgångsrik tillämpning av ultraljud är framställning av liposomer och nanoliposomer. Liposombaserade läkemedels- och genleveranssystem spelar en viktig roll i många olika terapier, men också i kosmetika och näring. Liposomer är bra bärare, eftersom vattenlösliga aktiva ämnen kan placeras i liposomens vattenhaltiga centrum eller, om medlet är fettlösligt, i lipidskiktet. Liposomer kan bildas med hjälp av ultraljud. Grundmaterialet för liposomframställning är amfila molekyler som härrör från eller baseras på biologiska membranlipider. För bildandet av små unilamellära vesiklar (SUV) är lipiddispersionen sonikerad försiktigt – t.ex. med den handhållna ultraljudsapparaten UP50H (50W, 30kHz), VialTweeter eller ultraljudskopphorn. Varaktigheten av en sådan ultraljudsbehandling varar ca 5 – 15 minuter. En annan metod för att producera små unilamellära vesiklar är ultraljudsbehandling av de multilamellära vesiklarna liposomer.
Dinu-Pirvu et al. (2010) rapporterar erhållande av transferosomer genom ultraljudsbehandling av MLV vid rumstemperatur.
Hielscher Ultrasonics erbjuder olika ultraljudsenheter, sonotrodes och tillbehör för att uppfylla kraven på alla typer av processer.
Läs mer om ultraljudsextraherat och inkapslat Aloe vera-extrakt!

Ultraljud inkapsling av medel i liposomer

Liposomer fungerar som bärare för aktiva ämnen. Ultraljud är ett effektivt verktyg för att förbereda och forma liposomerna för infångning av aktiva ämnen. Innan inkapsling tenderar liposomerna att bilda kluster på grund av ytladdnings-laddningsinteraktionen mellan fosfolipidpolära huvuden (Míckova et al. 2008), dessutom måste de öppnas. Som exempel beskriver Zhu et al. (2003) inkapslingen av biotinpulver i liposomer genom ultraljud. Eftersom biotinpulvret tillsattes i vesikelsuspensionslösningen har lösningen sonikerats i ca 1 timme. Efter denna behandling fångades biotin i liposomerna.

Liposomala emulsioner

För att förbättra den vårdande effekten av fuktgivande eller anti-aging krämer, lotioner, geler och andra cosmeceutical-formuleringar, tillsätts emulgeringsmedel till de liposomala dispersionerna för att stabilisera högre mängder lipider. Men undersökningar har visat att liposomernas förmåga generellt sett är begränsad. Med tillsats av emulgeringsmedel kommer denna effekt att visa sig tidigare och de ytterligare emulgeringsmedlen orsakar en försvagning av fosfatidylkolins barriäraffinitet. Nanopartiklar – består av fosfatidylkolin och lipider – är svaret på detta problem. Dessa nanopartiklar bildas av en oljedroppe som är täckt av ett monolager av fosfatidylkolin. Användningen av nanopartiklar möjliggör formuleringar som kan absorbera mer lipider och förbli stabila, så att ytterligare emulgeringsmedel inte behövs.
Ultraljud är en beprövad metod för produktion av nanoemulsioner och nanodispersioner. Högintensivt ultraljud levererar den kraft som behövs för att dispergera en vätskefas (dispergerad fas) i små droppar i en andra fas (kontinuerlig fas). I dispergeringszonen orsakar imploderande kavitationsbubblor intensiva chockvågor i den omgivande vätskan och resulterar i bildandet av vätskestrålar med hög vätskehastighet. För att stabilisera de nybildade dropparna i den dispergerade fasen mot koalescens tillsätts emulgeringsmedel (ytaktiva ämnen, ytaktiva ämnen) och stabilisatorer till emulsionen. Eftersom koalescensen av dropparna efter störning påverkar den slutliga droppstorleksfördelningen, används effektivt stabiliserande emulgeringsmedel för att upprätthålla den slutliga droppstorleksfördelningen på en nivå som är lika med fördelningen omedelbart efter droppstörningen i ultraljudsdispergeringszonen.

liposomala dispersioner

Liposomala dispersioner, som är baserade på omättat fosfatidylklor, saknar stabilitet mot oxidation. Stabiliseringen av dispersionen kan uppnås med hjälp av antioxidanter, t.ex. ett komplex av vitamin C och E.
Ortan et al. (2002) uppnådde i sin studie om ultraljud beredning av Anethum graveolens eterisk olja i liposomer goda resultat. Efter ultraljudsbehandling var dimensionen av liposomer mellan 70-150 nm, och för MLV mellan 230-475 nm; Dessa värden var ungefär konstanta även efter 2 månader, men upphörde efter 12 månader, särskilt i SUV-dispersion (se histogram nedan). Stabilitetsmätningen, som rörde förlust och storleksfördelning av eteriska oljor, visade också att liposomala dispersioner bibehöll innehållet av flyktig olja. Detta tyder på att instängningen av den eteriska oljan i liposomer ökade oljans stabilitet.
 

Stabilitet hos MLV- och SUV-dispersioner efter 1 år. Liposomala formuleringar förvarades vid 4±1 ºC.
(Studie och grafik: ©Ortan et al., 2009):

 
Klicka här för att läsa mer om ultraljudsliposompreparatet!

Högpresterande sonikatorer för farmaceutisk forskning och tillverkning

Hielscher Ultrasonics är din främsta leverantör av högkvalitativa, högpresterande sonikatorer för forskning och tillverkning av läkemedel. Enheter i intervallet från 50 watt upp till 16 000 watt gör det möjligt att hitta rätt ultraljudsprocessor för varje volym och varje process. Genom sin höga prestanda, tillförlitlighet, robusthet och enkla drift är ultraljudsbehandlingen en viktig teknik för framställning och bearbetning av nanomaterial. Utrustad med CIP (clean-in-place) och SIP (sterilize-in-place), garanterar Hielscher sonikatorer säker och effektiv produktion enligt farmaceutiska standarder. Alla specifika ultraljudsprocesser kan enkelt testas i labb- eller bänkskala. Resultaten av dessa försök är helt reproducerbara, så att följande uppskalning är linjär och enkelt kan göras utan ytterligare ansträngningar när det gäller processoptimeringen.

Hielscher sonikatorer: Design, tillverkning och rådgivning – Kvalitet tillverkad i Tyskland

Hielscher ultraljudsapparater är välkända för sina högsta kvalitets- och designstandarder. Robusthet och enkel drift möjliggör en smidig integration av våra ultraljudsapparater i industriella anläggningar. Tuffa förhållanden och krävande miljöer hanteras enkelt av Hielscher ultraljudsapparater.

Hielscher Ultrasonics är ett ISO-certifierat företag och lägger särskild vikt vid högpresterande ultraljudsapparater med den senaste tekniken och användarvänligheten. Naturligtvis är Hielscher ultraljudsapparater CE-kompatibla och uppfyller kraven i UL, CSA och RoHs.

Tabellen nedan ger dig en indikation på den ungefärliga bearbetningskapaciteten hos våra ultraljudsapparater:

Litteratur/Referenser