Ultrazvočno nanostrukturiranje antibiotikov

Proizvodnja antibiotikov s pomočjo ultrazvoka lahko poveča njihovo učinkovitost, tudi proti bakterijam, odpornim proti zdravilom: vse večje število bakterijskih sevov, odpornih proti antibiotikom, je še vedno nerešen problem, zaradi katerega bakterijske okužbe, ki so jih v zadnjih desetletjih uspešno zdravili z antibiotiki, znova predstavljajo svetovno grožnjo zdravju. Ultrazvočno nanostrukturiranje antibiotikov je obetavna tehnika za povečanje učinkovitosti antibiotikov, kot je tetraciklin, proti bakterijam, odpornim proti zdravilom.

Antibiotiki in bakterije, odporne proti antibiotikom

Odpornost proti antibiotikom nastane, ko mikroorganizmi, kot so bakterije in glive, razvijejo sposobnost premagovanja zdravil, namenjenih njihovemu uničenju. To pomeni, da mikroorganizmi niso uničeni in še naprej rastejo. Okužbe, ki jih povzročajo mikroorganizmi, odporni proti antibiotikom, je težko, včasih pa nemogoče zdraviti.
Odpornost bakterij proti antibiotikom pripisujemo tako pretirani kot nepravilni uporabi antibiotikov. Pretirana in nepravilna uporaba se nanašata predvsem na neustrezno predpisovanje in obsežno uporabo v kmetijstvu
Pri običajnih antibiotikih, kot so penicilin, tetraciklin, meticilin, eritromicin, gentamicin, vankomicin, imipemen, ceftazidim, levofloksacin, linezolid, daptomicin in ceftraroline, so nekateri bakterijski sevi mutirali in razvili odpornost proti antibiotikom.
Glavni vzrok za razvoj bakterij, odpornih proti antibiotikom, je pretirana in nepravilna uporaba antibiotikov. Vsakič, ko bolnik prejme antibiotike, se občutljive bakterije uničijo. Če pa so prisotne odporne bakterije, ki jih zdravljenje z zdravili ne izkorenini, rastejo in se razmnožujejo. Tako ponavljajoča se in neustrezna uporaba antibiotikov povzroča povečanje števila bakterij, odpornih proti zdravilom.
Bakterije, odporne proti več zdravilom (MDR), predstavljajo resno grožnjo zdravju, saj se ne odzivajo na običajno zdravljenje z antibiotiki, ki naj bi uničilo mikroorganizme.
Med grampozitivnimi patogeni trenutno največjo grožnjo predstavlja svetovna pandemija odpornih bakterij S. aureus (npr. proti meticilinu odporni Staphylococcus aureus; MRSA) in vrst rodu Enterococcus. Gramnegativni patogeni, kot so Enterobacteriaceae (npr. Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa in Acinetobacter, postajajo odporni proti skoraj vsem razpoložljivim možnostim zdravljenja z antibiotiki.

Antibiotiki, zmanjšani na nanometrsko velikost z ultrazvokom

Znano je, da farmacevtski izdelki nanometrske velikosti pogosto prekašajo molekule zdravil mikrometrske velikosti zaradi večje hitrosti absorpcije, večje biološke uporabnosti in boljše učinkovitosti. Antibiotiki se pogosto uporabljajo za zdravljenje bakterijskih okužb. Vendar je zaradi hitrega razvoja vse več bakterijskih sevov, odpornih proti zdravilom, nujno razvijati nove antibiotike ali spreminjati obstoječe. Zmanjšanje velikosti delcev antibiotikov, kot je tetraciklin, s sonikacijo je ena od preprostih, hitrih in obetavnih strategij za izboljšanje učinkovitosti antibiotikov proti neodpornim in odpornim bakterijskim sevom.
Preberite več o ultrazvočnih nanosuspenzijah farmacevtskih učinkovin (API)!

Ultrazvočno nanostrukturirani tetraciklin

Kassirov in sod. (2018) so tetraciklin obdelali z ultrazvokom, da bi izboljšali učinkovitost zdravila proti patogenom. V raziskavi so uporabili Escherichia coli Nova Blue TcR, sev z odpornostjo proti antibiotikom, in E. coli 292–116 (brez odpornosti proti zdravilom). Tetraciklin, običajen antibiotik širokega spektra, so modificirali z industrijsko ultrazvočno napravo UIP1000hdT (Hielscher, Nemčija; glejte sliko levo). Raziskovalna skupina je ugotovila, da sonokemična obdelava z UIP1000hdT poveča učinkovitost protibakterijskih lastnosti za do 25% proti odpornemu sevu in za do 100% proti občutljivemu sevu. Tudi dolgotrajno shranjevanje nanostrukturiranega tetraciklina pri +4ºC ne zmanjša protimikrobnih lastnosti.
Parametri ultrazvočne obdelave, kot so amplituda, vnos energije in čas sonikacije, so bili opredeljeni kot ključni dejavniki, ki vplivajo na spremembo protimikrobnih lastnosti proti občutljivim in odpornim celicam.
Ultrazvočna obdelava povzroči enakomernejšo porazdelitev velikosti delcev zdravila nanometrske velikosti, kar bi lahko privedlo do večje biološke uporabnosti, biološke dostopnosti in s tem učinkovitosti molekul tetraciklina.
Pridobljeni podatki kažejo, da je sonokemična modifikacija antibiotikov lahko nov, obetaven in poceni pristop k razvoju novih zdravil, učinkovitih pri antibiotičnem zdravljenju proti sevom, odpornim proti zdravilom.

Sonikacija tetraciklina z UIP1000hdT.
A – spektri FTIR »prostega« tetraciklina; B – spektri FTIR tetraciklina SN po 5 min sonikacije; C – histogram porazdelitve velikosti »prostega« tetraciklina; D – histogram porazdelitve velikosti tetraciklina SN po 5 min sonikacije.
Raziskava in slika: Kassirov in sod. 2018.

Prednosti ultrazvočno nanostrukturiranih zdravil

Ultrazvočna obdelava ponuja izjemne možnosti za sintezo širokega spektra nanostrukturiranih materialov in se uporablja v številnih industrijskih panogah. Ultrazvočna proizvodnja farmacevtskih izdelkov nanometrske velikosti, kot so antibiotiki, protivirusna in druga zdravila, je zelo obetavna, saj ta zdravila nanometrske velikosti pogosto izkazujejo znatno večjo hitrost absorpcije, biološko uporabnost in učinkovitost. Zato številne izboljšane formulacije zdravil vključujejo ultrazvočno obdelavo za nanostrukturiranje molekul zdravil in enkapsulacijo zdravil v nanoemulzije, nanoliposome, niosome, trdne lipidne nanodelce (SLNs), nanostrukturirane lipidne nosilce (NLCs) in druge inkluzijske komplekse nanometrske velikosti.

Ultrazvočna obdelava nanomaterialov s protibakterijskimi lastnostmi se uporablja tudi za sintezo nanostrukturiranih materialov (npr. nanosrebra, nano ZnO) in njihov nanos na tekstil za izdelavo protibakterijskih medicinskih tekstilij in drugih funkcionalnih tkanin. Enostopenjski ultrazvočni postopek se na primer uporablja za izdelavo obstojnih prevlek na bombažnih tkaninah s protibakterijskimi nanodelci ZnO.

Kako deluje ultrazvočna sinteza nanostrukturiranih materialov?

Ultrazvočna obdelava in sonokemija, ki pomeni uporabo ultrazvoka velike moči v kemijskih sistemih, se pogosto uporabljata za proizvodnjo visokokakovostnih materialov nanometrske velikosti (npr. nanodelcev, nanoemulzij). Sonikacija in sonokemija omogočata ali olajšata proizvodnjo visokozmogljivih materialov nanometrske velikosti. Prednost ultrazvočne sinteze nanodelcev sta preprostost in učinkovitost. Medtem ko alternativne metode proizvodnje nanostrukturiranih materialov zahtevajo visoke temperature celotnega reakcijskega medija, visoke tlake in / ali dolge reakcijske čase, ultrazvočna sinteza pogosto omogoča preprosto, hitro in učinkovito proizvodnjo nanomaterialov. Za sintezo ali funkcionalizacijo/modifikacijo delcev nanometrske velikosti so odgovorni tako sonokemični kot sonomehanski učinki, ki jih ustvarja ultrazvok visoke intenzivnosti. Vnašanje ultrazvočnih valov velike moči v tekočine povzroči akustično kavitacijo: nastanek, rast in implozijski kolaps mehurčkov, pri čemer je možna razvrstitev na primarno sonokemijo (kemija v plinski fazi, ki poteka znotraj sesedajočih se mehurčkov), sekundarno sonokemijo (kemija v raztopini, ki poteka zunaj mehurčkov) in sonomehanske / fizikalne modifikacije (ki jih povzročajo hitri tekočinski curki, udarni valovi in/ali trki med delci v suspenzijah). (prim. Hinman in Suslick, 2017) Kavitacijski vpliv na delce povzroči zmanjšanje velikosti, nanostrukturiranje (nanodispergiranje, nanoemulgiranje) ter funkcionalizacijo in modifikacijo delcev.
Preberite več o ultrazvočnem mletju in dispergiranju delcev!

Ultrazvočne sonde za sintezo nanostrukturiranih farmacevtskih izdelkov

Hielscher Ultrasonic ima dolgoletne izkušnje z načrtovanjem, proizvodnjo, distribucijo in servisiranjem visokozmogljivih ultrazvočnih homogenizatorjev za farmacevtsko in živilsko industrijo.
Priprava visokokakovostnih delcev zdravil nanometrske velikosti, liposomov, trdnih lipidnih nanodelcev, polimernih nanodelcev, ciklodekstrinskih kompleksov in cepiv so postopki, pri katerih se ultrazvočni sistemi Hielscher pogosto uporabljajo in so cenjeni zaradi visoke zanesljivosti in vrhunske kakovosti izdelkov. Ultrazvočne naprave Hielscher omogočajo natančen nadzor vseh procesnih parametrov, kot so amplituda, temperatura, tlak in energija sonikacije. Inteligentna programska oprema samodejno beleži vse parametre sonikacije (čas, datum, amplitudo, neto energijo, skupno energijo, temperaturo, tlak) na vgrajeno kartico SD. To znatno olajša nadzor postopka in kakovosti ter pomaga izpolnjevati zahteve dobre proizvodne prakse (GMP).

Ultrazvočni mešalniki za vsako proizvodno zmogljivost

Ponudba izdelkov Hielscher Ultrasonics zajema celoten spekter ultrazvočnih procesorjev, od kompaktnih laboratorijskih ultrazvočnih naprav prek namiznih in pilotnih sistemov do povsem industrijskih ultrazvočnih procesorjev, ki lahko na uro obdelajo količine, enake tovornjakom materiala. Celotna ponudba izdelkov nam omogoča, da vam ponudimo najprimernejši ultrazvočni strižni mešalnik za vašo zmogljivost obdelave in cilje. Tako lahko svojo aplikacijo razvijete in preizkusite v majhnem laboratorijskem obsegu ter jo nato linearno povečate do proizvodne zmogljivosti. Prehod z manjšega ultrazvočnega mešalnika na večje zmogljivosti obdelave je zelo preprost, saj je mogoče obseg ultrazvočnega mešanja povsem linearno povečati na podlagi vaših uveljavljenih procesnih parametrov. Obseg je mogoče povečati bodisi z namestitvijo zmogljivejše ultrazvočne mešalne enote bodisi z vzporednim povezovanjem več ultrazvočnih naprav v skupino.
Ultrazvočna mešala se uporabljajo tudi za sterilno homogenizacijo suspenzij tekočina–tekočina in trdno–tekoče.

Visoke amplitude za visoko učinkovitost nanostrukturiranja delcev

Industrijski ultrazvočni procesorji Hielscher Ultrasonics lahko zagotavljajo zelo visoke amplitude. Amplitude do 200µm je mogoče brez težav neprekinjeno vzdrževati pri delovanju 24/7. Za še višje amplitude so na voljo ultrazvočne sonotrode po meri. Ultrazvočne sonotrode (rogove, sonde) in reaktorje je mogoče avtoklavirati. Robustnost ultrazvočne opreme Hielscher omogoča delovanje 24/7 pri velikih obremenitvah in v zahtevnih okoljih.

Preprosto preizkušanje brez tveganja

Obseg ultrazvočnih postopkov je mogoče povsem linearno povečati. To pomeni, da je vsak rezultat, ki ste ga dosegli z laboratorijsko ali namizno ultrazvočno napravo, mogoče prenesti v večji obseg s povsem enakim izhodnim rezultatom ob uporabi povsem enakih procesnih parametrov. Zato je ultrazvočna obdelava idealna za razvoj izdelkov in poznejšo uvedbo v komercialno proizvodnjo.

Najvišja kakovost – načrtovano in izdelano v Nemčiji

Hielscher kot družinsko podjetje v družinski lasti in pod družinskim vodstvom daje prednost najvišjim standardom kakovosti svojih ultrazvočnih procesorjev. Vse ultrazvočne naprave so načrtovane, izdelane in temeljito preizkušene na našem sedežu v Teltowu blizu Berlina v Nemčiji. Zaradi robustnosti in zanesljivosti je ultrazvočna oprema Hielscher neutrudna delovna sila v vaši proizvodnji. Delovanje 24/7 pri polni obremenitvi in v zahtevnih okoljih je samoumevna lastnost visokozmogljivih ultrazvočnih naprav Hielscher.

Ultrazvočne procesorje Hielscher lahko kupite v kateri koli velikosti in s konfiguracijo, ki natančno ustreza zahtevam vašega postopka. Od obdelave tekočin v majhni laboratorijski čaši do neprekinjenega pretočnega mešanja suspenzij in past na industrijski ravni – Hielscher Ultrasonics vam ponuja ustrezen visokozmogljiv homogenizator! Obrnite se na nas – z veseljem vam bomo priporočili idealno ultrazvočno postavitev!

Spodnja tabela prikazuje približno zmogljivost obdelave naših ultrazvočnih naprav: