Inline kristallisatie van lactose – van laboratorium tot industrie

Ultrasoon ondersteunde kristallisatie is een efficiënte techniek om de vorming van vaste stoffen onder continue doorstroming te bevorderen. Hieronder presenteren wij een studie die zich richt op de inline kristallisatie van lactose uit een ternair systeem van lactose/water/isopropanol, met gebruik van de sonicatiekamer Hielscher UP200St-TD-FlowCell. De toepassing van ultrageluid leidde tot aanzienlijke verbeteringen in de systeemstabiliteit, kristalmorfologie en continuïteit van de bedrijfstijd. Hier vindt u het geoptimaliseerde experimentele protocol, de belangrijkste prestatieresultaten en de route naar industriële opschaling.

Procesintensivering: lactosekristallisatie met sonicatie

Kristallisatie is essentieel in de farmaceutische en voedingsmiddelenindustrie voor zuivering en het gericht aanpassen van deeltjeseigenschappen. Traditionele batchprocessen kennen echter beperkingen op het gebied van reproduceerbaarheid en vervuiling, vooral bij opschaling. Continue kristallisatie onder ultrasone omstandigheden biedt een aantrekkelijk alternatief door de kiemvormingssnelheid te verhogen, de grootteverdeling te verbeteren en problemen door vervuiling te verminderen.

In hun studie gebruiken Zettl en collega’s (2020) een hydrofiel modelsysteem – lactosemonohydraat in een mengsel van water/isopropanol – om de operationele voordelen van de Hielscher UP200St-TD-FlowCell in een configuratie voor continue kristallisatie te onderzoeken.

Materialen en methoden – ultrasone lactosekristallisatie op laboratoriumtafelschaal

Materialen

• Opgeloste stof: α-lactosemonohydraat
• Oplosmiddelsysteem: gedeïoniseerd water en isopropanol in een ternaire faseverhouding die is geoptimaliseerd voor oververzadiging van lactose
• Sonicator: UP200St-TD uitgerust met de doorstroomcel voor sonicatie (TD-FlowCell)

Apparatuurconfiguratie
De UP200St-TD-FlowCell werd geconfigureerd in een gesloten circuit voor continue kristallisatie. Een peristaltische pomp circuleerde de oververzadigde lactoseoplossing door de sonicatiekamer, waar ultrageluid energie aan het systeem toevoerde. Inline temperatuurregeling waarborgde thermische stabiliteit tijdens langdurig bedrijf.

Ultrasone lactosekristallisatie in continubedrijf
(Studie en afbeelding: ©Zettl et al., 2020)

Oplosbaarheid van lactose
De verzadigingsconcentratie van lactose, een disacharide dat uit glucose en galactose bestaat, in water bij kamertemperatuur (doorgaans gedefinieerd als 20–25 °C) bedraagt ongeveer 18,9 wt% bij 25°C.
De oplosbaarheid van lactose neemt toe met de temperatuur, maar niet lineair. Bij 50°C stijgt deze tot ongeveer 31 wt% en bij 70°C bedraagt deze ongeveer 45 wt%.

Protocol voor continue lactosekristallisatie

Doel: vervuiling van het systeem minimaliseren en de bedrijfstijd bij continue sonicatie maximaliseren.

Stapsgewijs protocol:

1. Bereiding van de voedingsoplossing
   • Los α-lactosemonohydraat op in gedeïoniseerd water bij 50°C om een verzadigde oplossing te verkrijgen.
   • Voeg voor de waterige lactosesuspensie 233 g a-lactose per 1000 g water toe
   • Roer het mengsel totdat het materiaal volledig is opgelost.
   • Laat de oplossing daarna afkoelen tot 25°C om een verzadigde oplossing te verkrijgen.
2. Opstelling van het systeem
   • Vul het doorstroomcircuit met de voedingsoplossing.
   • Stel het debiet in op 60 mL/min (optimaal voor een verblijftijd van ~30 seconden in de ultrasone kamer).
   • De voedingssuspensie en het antioplosmiddel worden via twee toevoerpoorten in de proceskamer van de ultrasone doorstroomcel gevoerd.
   • Stel het debiet van de lactosesuspensie van 15 wt % in op 27g/ min. Wek precipitatie op door 27g/min voorgekoelde isopropanol (12°C) toe te voegen, wat resulteert in een totaal massadebiet van 54g/min. (Het massadebiet van 54g/min komt overeen met een volumedebiet van 60 mL/min)
   • Start de sonicatie bij 100% amplitude. Houd de bedrijfstemperatuur tussen 25–30°C.
3. Kristallisatiefase
   • Handhaaf continue sonicatie zonder onderbreking. Sonicatoren van Hielscher zijn gebouwd voor 24/7-bedrijf.
   • Verzamel elke 60 minuten gekristalliseerde lactose uit een stroomafwaartse filtermodule.
4. Karakterisering na het proces
   • Analyseer de kristalmorfologie met SEM.
   • Kwantificeer de kristalgrootteverdeling met laserdiffractie (streefwaarde voor D50: 80–100 µm).
   • Bepaal de zuiverheid met HPLC (lactosemonohydraat >98%).

Samenstelling van lactosesuspensies met de massafractie gesuspendeerde vaste stof in de voeding (w s,f), de massafractie gesuspendeerde vaste stof in het product (w s,p), de massafractie opgeloste vaste stof in het product (w d,p), de massafractie water in het product (w H2O,p), de massafractie isopropanol in het product (w IA,p) en de massafractie ethanol in het product (w EtOH,p), gebruikt in de studie van Zettl et al., 2020.

Resultaten en voordelen van ultrasone lactosekristallisatie

• Vermindering van agglomeratie:
  Inline ultrasone behandeling onderdrukte kristalagglomeratie effectief, wat goed van elkaar gescheiden, prismatische lactosekristallen opleverde.
• Vermindering van schuim:
  Opvallend was dat ultrageluid de schuimvorming aan het oppervlak verminderde – een veelvoorkomend probleem bij kristallisatie met antioplosmiddelen waarbij alcoholen worden gebruikt – waardoor de volumetrische verwerkingscapaciteit verbeterde.
• Voorkoming van verstopping:
  Tijdens langdurig bedrijf werd geen vervuiling of verstopping waargenomen, wat de rol van akoestische cavitatie bij het schoonhouden van oppervlakken en het voorkomen van afzetting van vaste stoffen in de doorstroomcel bevestigt.
• Continue bedrijfstijd:
  Het proces kan continu in bedrijf worden gehouden, waarbij de kristalkwaliteit op verschillende tijdstippen consistent blijft.

Ultrasone lactosekristallisatie: lactose gekristalliseerd onder verschillende omstandigheden: de toevoer van ultrasone energie, toegevoegd carrageen of wei (WPC) beïnvloedt de grootte van lactosekristallen
studie en afbeelding: © Sanchez-García et al., 2018.

Opschaling van ultrasone lactosekristallisatie

Inline sonicatoren van Hielscher, in Duitsland ontwikkeld volgens de hoogste industriële normen, bieden een robuuste oplossing voor de continue kristallisatie van lactose en andere vaste stoffen uit oververzadigde oplossingen. Deze systemen zijn ontworpen voor toepassingen van farmaceutische kwaliteit en ondersteunen een nauwkeurige regeling van kiemvorming en kristalgroei, waardoor reproduceerbare deeltjesgrootteverdelingen en procesconsistentie worden gewaarborgd. Dankzij lineaire schaalbaarheid van laboratorium- tot productieschaal maken ultrasone reactoren van Hielscher een naadloze procesoverdracht mogelijk, waardoor ontwikkelingstijd en kosten worden geminimaliseerd. In combinatie met uitgebreid technisch advies bieden deze sonicatoren oplossingen op maat die eenvoudig kunnen worden geïntegreerd in kristallisatieworkflows die aan cGMP voldoen – waardoor ze ideaal zijn voor de farmaceutische, biotechnologische en voedingsmiddelenindustrie.

De onderstaande tabel geeft u een indicatie van de geschatte verwerkingscapaciteit van onze sonicatoren:

Ontwerp, productie en advies – kwaliteit uit Duitsland

Sonicatoren van Hielscher staan bekend om hun hoogste kwaliteits- en ontwerpnormen. Robuustheid en eenvoudige bediening maken een soepele integratie van onze sonicatoren in industriële installaties mogelijk. Sonicatoren van Hielscher kunnen zware omstandigheden en veeleisende omgevingen gemakkelijk aan.

Hielscher Ultrasonics is een ISO-gecertificeerd bedrijf en legt bijzondere nadruk op sonicatoren met hoge prestaties met de modernste technologie en gebruiksvriendelijkheid. Uiteraard voldoen sonicatoren van Hielscher aan de CE-eisen en aan de eisen van UL, CSA en RoHs.