Lactose inline kristallisatie – van Lab tot industrie

Ultrasoongeassisteerde kristallisatie is een efficiënte techniek voor het verbeteren van de vorming van vaste stoffen onder continue stromingsomstandigheden. Hieronder presenteren wij u een studie die zich richt op de inline kristallisatie van lactose uit een lactose/water/isopropanol ternair systeem, met behulp van de Hielscher UP200St-TD-FlowCell sonicatiekamer. De toepassing van ultrageluid leverde aanzienlijke verbeteringen op in systeemstabiliteit, kristalmorfologie en runtime-continuïteit. Hier vindt u het geoptimaliseerde experimentele protocol, de belangrijkste prestatieresultaten en de route naar industriële opschaling.

Procesintensiteit: lactosekristallisatie met behulp van sonicatie

Kristallisatie is essentieel in de farmaceutische en voedingsindustrie voor zuivering en deeltjesengineering. Traditionele batchprocessen hebben echter te kampen met beperkingen in reproduceerbaarheid en vervuiling, vooral tijdens opschaling. Continue kristallisatie onder ultrasone omstandigheden biedt een aantrekkelijk alternatief door de kiematiesnelheid te verbeteren, de grootteverdeling te verbeteren en de aangroeigerelateerde uitdagingen te verminderen.

In hun studie gebruiken Zettl en collega's (2020) een modelhydrofiel systeem - lactosemonohydraat in een mengsel van water en isopropanol - om de operationele voordelen van de Hielscher UP200St-TD-FlowCell in een continue kristallisatieconfiguratie te onderzoeken.

Materialen en methoden – Ultrasone lactosekristallisatie op werkblad

Materialen

• Opgeloste stof: α-lactose monohydraat
• Oplosmiddelsysteem: gedeïoniseerd water en isopropanol in een ternaire faseverhouding geoptimaliseerd voor oververzadiging van lactose
• Sonicator: UP200St-TD uitgerust met de doorstroomsonicatiecel (TD-FlowCell)

Configuratie van apparatuur
De UP200St-TD-FlowCell is geconfigureerd in een gesloten continu kristallisatiecircuit. Een peristaltische pomp circuleerde de oververzadigde lactose-oplossing door de sonicatiekamer, waar ultrageluid energie aan het systeem geeft. Inline temperatuurregeling zorgde voor thermische stabiliteit tijdens langdurig gebruik.

Ultrasone lactosekristallisatie in continue modus
(Studie en afbeelding: ©Zettl et al., 2020)

Oplosbaarheid van lactose
De verzadigingsconcentratie van lactose, een disacharide bestaande uit glucose en galactose, in water bij kamertemperatuur (gewoonlijk gedefinieerd als 20-25 °C) is ca. 18,9 gew.% bij 25°C.
De oplosbaarheid van lactose neemt toe met de temperatuur, maar niet lineair. Bij 50°C stijgt het tot ca. 31 gew.%, en bij 70°C is het ca. 45 gew.%.

Protocol voor continue lactosekristallisatie

Doel: Minimaliseer systeemvervuiling en maximaliseer de looptijd onder continue sonicatie.

Stapsgewijs protocol:

1. Bereiding van de toevoeroplossing
   • Los α-lactose-monohydraat op in gedeïoniseerd water bij 50°C om een verzadigde oplossing te verkrijgen.
   • Voeg voor de waterige lactosesuspensie 233 g a-lactose per 1000 g water toe
   • Roer het mengsel totdat het materiaal volledig is opgelost.
   • Laat de oplossing daarna afkoelen tot 25°C om een verzadigde oplossing te verkrijgen.
2. Systeem instellen
   • Vul het stroomcircuit voor met de toevoeroplossing.
   • Stel het debiet in op 60 ml/min (optimaal voor een verblijftijd van ~30 seconden in de ultrasone kamer).
   • De toevoersuspensie en het antioplosmiddel worden via twee toevoerpoorten in de proceskamer van de ultrasone flowcel gevoerd.
   • Stel het debiet in van 27 g/min van 15 gew.% lactosesuspensie. Induceer neerslag door 27 g/min voorgekoeld isopropanol (12 °C) toe te voegen, wat resulteert in een totaal massadebiet van 54 g/min. (Het massadebiet van 54 g/min komt overeen met een volumedebiet van 60 ml/min)
   • Start sonicatie met een amplitude van 100%. Houd de bedrijfstemperatuur tussen 25–30°C.
3. Kristallisatiefase
   • Behoud continue sonicatie zonder onderbreking. Hielscher sonicators zijn gebouwd voor 24/7 werking.
   • Verzamel elke 60 minuten gekristalliseerde lactose uit een stroomafwaartse filtermodule.
4. Karakterisering na het proces
   • Analyseer kristalmorfologie via SEM.
   • Kwantificeer de kristalgrootteverdeling met behulp van laserdiffractie (D50-doel: 80-100 μm).
   • Determine purity via HPLC (lactose monohydrate >98%).

Samenstelling van lactosesuspensies met gesuspendeerde vaste massafractie in het diervoeder (w s,f), zwevende vaste massafractie in het product (w s,p), opgeloste vaste massafractie in het product (w d,p), watermassafractie in het product (w H2O,p), isopropanolmassafractie in het product (w IA,p) en ethanolmassafractie in het product (w EtOH, p) gebruikt in de studie van Zettl et al., 2020.

Resultaten en voordelen van ultrasone lactosekristallisatie

• Mitigatie van agglomeratie:
  Inline ultrasoonbehandeling onderdrukte effectief kristalagglomeratie, wat goed gescheiden, prismatische lactosekristallen opleverde.
• Schuim reductie:
  Met name ultrageluid verminderde de vorming van oppervlakteschuim - een veelvoorkomend probleem bij kristallisaties van anti-oplosmiddelen waarbij alcohol betrokken is - waardoor de volumetrische doorvoer werd verbeterd.
• Preventie van verstopping:
  Er werd geen vervuiling of verstopping waargenomen tijdens langdurig gebruik, wat de rol van akoestische cavitatie bevestigt bij het behoud van schone oppervlakken en het voorkomen van vaste afzetting in de stromingscel.
• Continue looptijd:
  Het proces kan continu in bedrijf worden gehouden, waarbij de kristalkwaliteit consistent blijft op alle tijdstippen.

Ultrasone lactosekristallisatie: Lactose gekristalliseerd onder verschillende omstandigheden: ultrasone energie-input, toegevoegd carrageen of wei (WPC) beïnvloedt de kristalgrootte van lactose
studie en foto: © Sanchez-García et al., 2018.

Opschaling van ultrasone lactosekristallisatie

Hielscher inline sonicators, ontwikkeld in Duitsland volgens de hoogste industriële normen, bieden een robuuste oplossing voor continue kristallisatie van lactose en andere vaste stoffen uit oververzadigde oplossingen. Deze systemen zijn ontworpen voor toepassingen van farmaceutische kwaliteit en ondersteunen nauwkeurige controle over nucleatie en kristalgroei, waardoor reproduceerbare deeltjesgrootteverdelingen en procesconsistentie worden gegarandeerd. Met lineaire schaalbaarheid van laboratorium tot productieschaal maken Hielscher ultrasone reactoren een naadloze procesoverdracht mogelijk, waardoor de ontwikkelingstijd en -kosten tot een minimum worden beperkt. In combinatie met uitgebreid technisch advies bieden deze sonicators op maat gemaakte oplossingen die gemakkelijk kunnen worden geïntegreerd in cGMP-conforme kristallisatieworkflows, waardoor ze ideaal zijn voor de farmaceutische, biotech- en voedingsindustrie.

De onderstaande tabel geeft een indicatie van de verwerkingscapaciteit van onze ultrasone machines:

Ontwerp, productie en advies – Kwaliteit Made in Germany

Hielscher ultrasone machines staan bekend om hun hoge kwaliteit en ontwerpnormen. Robuustheid en eenvoudige bediening zorgen voor een soepele integratie van onze ultrasoonapparatuur in industriële faciliteiten. Ruwe omstandigheden en veeleisende omgevingen worden gemakkelijk door Hielscher ultrasoontoestellen aangepakt.

Hielscher Ultrasonics is een ISO-gecertificeerd bedrijf en legt speciale nadruk op hoogwaardige ultrasone apparaten met state-of-the-art technologie en gebruiksvriendelijkheid. Uiteraard zijn de Hielscher ultrasoonapparaten CE-conform en voldoen ze aan de eisen van UL, CSA en RoHs.