Լիպոսոմային սեմագլուտիդը կարող է լինել GLP-1 դեղերի մատակարարման հաջորդ մեծ քայլը
, Քաթրին Հիլշեր, հրապարակված Hielscher News-ում
GLP-1 պեպտիդները, ինչպիսին է սեմագլուտիդը, դարձել են վերջին տասնամյակի ամենաազդեցիկ պեպտիդային թերապևտիկ միջոցներից մեկը՝ լայն կլինիկական կիրառմամբ 2-րդ տիպի շաքարախտի և ճարպակալման դեպքում: Այնուամենայնիվ, չնայած դրա կլինիկական հաջողությանը, սեմագլուտիդի ձևակերպման և արտադրության հետ կապված մարտահրավերները մնում են պեպտիդային դեղամիջոցների ընդհանուր ներկայացուցչական. դրանք կառուցվածքային առումով փխրուն են, դժվար է պաշտպանել քայքայումից և հայտնի են իրենց դժվարությամբ ոչ ինվազիվ ճանապարհներով: Այս սահմանափակումները հիմնական պատճառն են, թե ինչու GLP-1 ընկալիչների ագոնիստների մեծ մասը դեռևս ապավինում է ներարկումներին, նույնիսկ այն դեպքում, երբ բանավոր կամ հիվանդի համար հարմար ներարկման պահանջարկը շարունակում է աճել:
Ընթացիկ բանավոր GLP-1 բանաձևերի սահմանները
GLP-1 պեպտիդների բանավոր ընդունումը ցույց տվեց, որ բանավոր ընդունումը տեխնիկապես հնարավոր է, բայց այն նաև բացահայտեց առկա ռազմավարությունների հիմնական սահմանափակումները: Նույնիսկ հաստատված դեղամիջոցում, բանավոր սեմագլուտիդը ցուցաբերում է շատ ցածր կենսամատչելիություն, սովորաբար 1%-ից ցածր, ինչը պահանջում է ավելի բարձր դեղաչափ և նպաստում է արժեքին, փոփոխականությանը և դեղաձևի բարդությանը: Այս սահմանափակումները մեծացրել են հետաքրքրությունը կրիչների վրա հիմնված համակարգերի նկատմամբ, որոնք կարող են պաշտպանել պեպտիդային դեղամիջոցները և հնարավոր է՝ բարելավել կլանումը՝ առանց բացառապես քիմիական թափանցելիության ուժեղացուցիչների վրա հույսը դնելու:
Ուլտրաձայնային մշակումը հնարավորություն է տալիս սեմագլուտիդով լցված լիպոսոմների մասշտաբային արտադրություն՝ վերահսկելով վեզիկուլների չափը, միատարրությունը և պեպտիդային պատիճավորումը։ – աջակցելով GLP-1-ի բանավոր ներարկման հաջորդ սերնդի տեխնոլոգիաներին։
Լիպոսոմային սուսպենզիա – ջուր-լեցիտին խառնուրդ, որը ցրվել է ուլտրաձայնային եղանակով
Լիպոսոմները որպես տեխնիկապես հասուն առաքման հարթակ
Հետազոտվող առաքման համակարգերի շարքում լիպոսոմային ինկապսուլյացիան առանձնանում է իր տեխնիկական հասունությամբ և դեղագործական արդիականությամբ: Լիպոսոմները բաղկացած են ֆոսֆոլիպիդային երկշերտերից, որոնք շատ նման են կենսաբանական թաղանթներին և ունեն ուռուցքաբանության և վարակիչ հիվանդությունների կլինիկական օգտագործման երկար պատմություն: Դրանց արդիականությունը պեպտիդային թերապիայի համար կայանում է զգայուն ակտիվ նյութերը ֆիզիկապես պաշտպանելու ունակության մեջ՝ միաժամանակ ապահովելով կարգավորելի չափս, կազմ և մակերեսային հատկություններ: Այնուամենայնիվ, լիպոսոմային արդյունավետությունը մեծապես կախված է չափերի բաշխումից, երկշերտ կառուցվածքից, բեռնման ռազմավարությունից և արտադրության վերարտադրելիությունից: – գործոններ, որոնք հիմնականում կարգավորվում են գործընթացային տեխնոլոգիայով, այլ ոչ թե միայն բանաձևի կազմով։
Ինչու է ուլտրաձայնային մշակումը կենտրոնական դեր խաղում լիպոսոմների արտադրության մեջ
Ուլտրաձայնային մշակումը լուծում է լիպոսոմների արտադրության հետ կապված մի քանի հիմնական խնդիրներ: Բարձր ինտենսիվության ուլտրաձայնը հեղուկներում առաջացնում է ակուստիկ կավիտացիա՝ առաջացնելով տեղայնացված կտրող ուժեր և միկրոխառնման էֆեկտներ, որոնք կարող են քայքայել լիպիդային ագրեգատները և բազմաշերտ կառուցվածքները վերածել ավելի փոքր, ավելի միատարր վեզիկուլների: Լիպոսոմների արտադրության մեջ ուլտրաձայնը կարող է կիրառվել վեզիկուլների ձևավորման ընթացքում կամ որպես հետմշակման քայլ՝ մասնիկների չափը և դիսպերսիայի որակը ստանդարտացնելու համար: Այս կրկնակի դերը ուլտրաձայնը դարձնում է հատկապես արժեքավոր լիպոսոմային համակարգերի կարևոր որակի հատկանիշների վերահսկման գործում:
Սեմագլուտիդի կառուցվածքային համատեղելիությունը լիպիդային երկշերտերի հետ
GLP-1 պեպտիդները, ինչպիսիք են սեմագլուտիդը կամ տիրզեպատիդը, հատկապես հարմար են լիպիդային կրիչների համար, քանի որ դրանք պարզ գծային պեպտիդ չեն: Մոլեկուլը պարունակում է քիմիապես մոդիֆիկացված լիպիդային պոչ, որը խթանում է լիպիդային թաղանթների հետ փոխազդեցությունը: Վեզիկուլային համակարգեր օգտագործող փորձարարական ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ սեմագլուտիդը և դրանց հետ կապված պեպտիդները կարող են կապվել վեզիկուլային թաղանթների հետ այս լիպիդային պոչի ներդրման միջոցով: Չնայած այս արդյունքները ստացվել են կաթից ստացված արտաբջջային վեզիկուլների, այլ ոչ թե սինթետիկ լիպոսոմների միջոցով, հիմքում ընկած մեխանիզմը ուղղակիորեն փոխանցելի է: Լիպիդացված պեպտիդներն ունեն բնածին կապ ֆոսֆոլիպիդային երկշերտերի նկատմամբ, ինչը կարող է բարելավել բեռնման արդյունավետությունը և բանաձևի կայունությունը՝ առանց բարդ քիմիական կոնյուգացիայի պահանջելու:
Գործընթացի պայմանները որոշում են պարկուճացման արդյունավետությունը
Վերջերս վեզիկուլների վրա հիմնված ուսումնասիրություններից կարևորագույն եզրակացությունն այն է, որ պարկուճացման արդյունավետությունը մեծապես կախված է բեռնման և մշակման մեթոդից: Սա կարևոր հետևանքներ ունի դեղագործական զարգացման համար. պեպտիդային լիպոսոմային բանաձևի հաջողությունը կամ ձախողումը հաճախ ավելի քիչ է կախված լիպիդի ընտրությունից, քան նրանից, թե ինչպես են վեզիկուլները արտադրվում և մշակվում: Ուլտրաձայնային մշակումը ապահովում է այս պարամետրերին ազդելու կառավարելի և վերարտադրելի միջոց, ինչը այն հատկապես գրավիչ է դարձնում բանաձևի համակարգված մշակման համար:
Scalability որպես ուլտրաձայնային մշակման հիմնական առավելություն
Արտադրության տեսանկյունից, ուլտրաձայնի ամենակարևոր առավելություններից մեկը դրա մասշտաբայնությունն է: Ի տարբերություն նանոմասնիկների արտադրության շատ տեխնիկաների, որոնք հիմնված են երկրաչափությանը հատուկ խմբաքանակի պայմանների վրա, ուլտրաձայնային մշակումը կարող է մասշտաբավորվել՝ վերահսկելով մեկ միավոր ծավալի էներգիայի մուտքը: Սա թույլ է տալիս լաբորատոր մասշտաբով մշակված գործընթացները փոխանցել փորձնական և արդյունաբերական համակարգերի՝ բարձր համեմատելիությամբ: Դեղագործական արտադրողների համար այս բնութագիրը նպաստում է վերարտադրելիությանը, վավերացմանը և արդյունավետ տեխնոլոգիաների փոխանցմանը զարգացման փուլերում:
Արդյունաբերական արտադրության համար անընդհատ հոսքի սոնիկացում
Ուլտրաձայնային լիպոսոմների մշակման ամենաարդիական կիրառումը անընդհատ հոսքային գործողությունն է: Հոսքային ուլտրաձայնային բջիջներում լիպոսոմային դիսպերսիաները անցնում են որոշակի ռեակտորի ծավալով, մինչդեռ ուլտրաձայնը կիրառվում է վերահսկվող ճնշման, ամպլիտուդի և ջերմաստիճանի ներքո: Այս կոնֆիգուրացիան հնարավորություն է տալիս ճշգրիտ վերահսկել բնակության ժամանակը և էներգիայի ազդեցությունը: Պեպտիդներով լցված լիպոսոմների համար, որտեղ ջերմային զգայունությունը և կառուցվածքային ամբողջականությունը կարևոր են, նման վերահսկողությունը կարևոր է արտադրանքի որակը մասշտաբային պահպանելու համար:
Հաջորդ սերնդի GLP-1-ի և պեպտիդային թերապիայի արդիականությունը
Քանի որ GLP-1 թերապիաները զարգանում են դեպի կրկնակի և բազմագոնիստ պեպտիդներ, ակնկալվում է, որ դեղաձևերի բարդությունը կաճի: Միևնույն ժամանակ, հիվանդների պահանջարկը բերանացի կամ պակաս ինվազիվ առաքման ուղիների նկատմամբ շարունակում է աճել: Հետևաբար, մասշտաբային կրիչի վրա հիմնված առաքման հարթակները դառնում են ռազմավարական նշանակություն ունեցող, ոչ միայն ֆարմակոկինետիկայի բարելավման, այլև նոր պեպտիդային դեղամիջոցների առևտրային մասշտաբով հուսալի արտադրության ապահովման համար:
Լիպոսոմների ձևավորում հակադարձ գոլորշիացման մեթոդի միջոցով՝ օգտագործելով Sonication
UP400St-ի նման ուլտրաձայնային սարքերը օգտագործում են ակուստիկ կավիտացիա՝ պեպտիդները լիպոսոմների մեջ պարկուճավորելու համար։
Բերանի խոռոչի պեպտիդների մատակարարման հիմնարար խոչընդոտի լուծումը
Ստամոքս-աղիքային տրակտը բնույթով թշնամական է պեպտիդների նկատմամբ, և բերանացի ընդունման ցածր կենսամատչելիությունը մնում է հիմնարար խոչընդոտ նույնիսկ առաջադեմ բանաձևերի համար: Լիպոսոմային պարկուճավորումը չի վերացնում այս խնդիրը, բայց այն ապահովում է ռացիոնալ ինժեներական մոտեցում՝ քայքայումը նվազեցնելու և պեպտիդների աղիքային միջավայրի հետ փոխազդեցությունը վերահսկելու համար: Երբ համակցվում են մասշտաբային մշակման տեխնոլոգիաների հետ, ինչպիսիք են ուլտրաձայնը, լիպոսոմների վրա հիմնված առաքման համակարգերը մոտենում են արդյունաբերական իրագործելիությանը, այլ ոչ թե սահմանափակվում լաբորատոր փորձարկումներով:
Լաբորատոր մշակումից մինչև արդյունաբերական ներդրում
Գործնական մշակման աշխատանքային հոսքերում Hielscher Ultrasonics համակարգերը հաճախ օգտագործվում են որպես ուլտրաձայնային լիպոսոմների մշակման հղման հարթակներ: Լաբորատոր և բանաձևերի մշակման մասշտաբով, կոմպակտ ուլտրաձայնային զոնդերը, ինչպիսիք են UP200Ht-ն և UP400St-ը, հնարավորություն են տալիս վերահսկել փոքր խմբաքանակի մշակումը և մեթոդի օպտիմալացումը: Արդյունաբերական արտադրության համար հոսքային ռեակտորներով հագեցած ուլտրաձայնային սարքերը աջակցում են անընդհատ աշխատանքին, բարձր հզորության խտությանը և գծային մասշտաբավորմանը: Այս բնութագրերը համապատասխանում են դեղագործական արտադրության միջավայրերի պահանջներին, ներառյալ գործընթացի վերահսկումը և վերարտադրելիությունը:
Semaglutide-ից այն կողմ. Հարթակի հեռանկար
Մինչդեռ սեմագլուտիդը ծառայում է որպես խիստ համապատասխան մոդելային միացություն, ուլտրաձայնային լիպոսոմային ինկապսուլյացիայի հետևանքները տարածվում են մեկ ակտիվ ակտիվ նյութի (API) սահմաններից դուրս: Նույն գործընթացի տրամաբանությունը վերաբերում է նաև այլ լիպիդացված պեպտիդներին, պեպտիդային կոնյուգատներին և զարգացող կենսաբանական դեղամիջոցներին: Քանի որ պեպտիդային թերապիաները ընդլայնվում են նյութափոխանակության հիվանդությունների, ուռուցքաբանության և իմունոլոգիայի ոլորտներում, մասշտաբային ինկապսուլյացիայի տեխնոլոգիաները, հավանաբար, կդառնան որոշիչ գործոններ՝ որոշելու համար, թե որ առաքման ռազմավարությունները կարող են զարգանալ գաղափարից մինչև առևտրային իրականություն:
Անցում դեպի գործընթացային նախագծված պեպտիդների մատակարարում
Ուլտրաձայնային պարկուճավորված լիպոսոմային սեմագլուտիդը ցույց է տալիս դեղագործական զարգացման ավելի լայն տեղաշարժ՝ հիմնականում կենսաբանական հիմնավորմամբ պայմանավորված բանաձևերի հայեցակարգերից դեպի գործընթացային ճարտարագիտության և արտադրելիության վրա հիմնված առաքման համակարգեր: Այն ոլորտում, որտեղ շատ բանավոր պեպտիդային տեխնոլոգիաներ ձախողվում են մասշտաբավորման ընթացքում, ուլտրաձայնային լիպոսոմային մշակումը առաջարկում է համեմատաբար ուղիղ և տեխնիկապես կայուն ուղի՝ լաբորատոր մշակումից մինչև արդյունաբերական արտադրություն:
Լիպոսոմների արտադրության համար ապակե հոսքային բջիջով սոնիկատոր UIP1000hdT:
Գրականություն / Հղումներ
- M.E. Barbinta-Patrascu, N. Badea, M. Constantin, C. Ungureanu, C. Nichita, S.M. Iordache, A. Vlad, S. Antohe (2018): Bio-Activity of Organic/Inorganic Photo-Generated Composites in Bio-Inspired Systems. Romanian Journal of Physics 63, 702 (2018).
- Raquel Martínez-González, Joan Estelrich, Maria Antònia Busquets (2016): Liposomes Loaded with Hydrophobic Iron Oxide Nanoparticles: Suitable T2 Contrast Agents for MRI. International Journal of Molecular Science 2016.
- Shah Purvin, Parameswara Rao Vuddanda, Sanjay Kumar Singh, Achint Jain, and Sanjay Singh (2014): Pharmacokinetic and Tissue Distribution Study of Solid Lipid Nanoparticles of Zidov in Rats. Journal of Nanotechnology, Volume 2014.
- Harshita Krishnatreyya, Sanjay Dey, Paulami Pal, Pranab Jyoti Das, Vipin Kumar Sharma, Bhaskar Mazumder (2019): Piroxicam Loaded Solid Lipid Nanoparticles (SLNs): Potential for Topical Delivery. Indian Journal of Pharmaceutical Education and Research Vol 53, Issue 2, 2019. 82-92.
Հաճախակի տրվող հարցեր
Ի՞նչ են GLP-1 պեպտիդները։
GLP-1 պեպտիդները ինկրետին-միմետիկ պեպտիդային դեղամիջոցներ են, որոնք ակտիվացնում են գլյուկագոնանման պեպտիդ-1 ընկալիչը (GLP-1R), որը գլյուկոզայից կախված ինսուլինի սեկրեցիայի, գլյուկագոնի արտազատման ճնշման, ստամոքսի դատարկման հետաձգման և ախորժակի կարգավորման մեջ ներգրավված հիմնական նյութափոխանակության ընկալիչ է: Կլինիկորեն օգտագործվող GLP-1 պեպտիդները (օրինակ՝ սեմագլուտիդը) քիմիապես մոդիֆիկացված են՝ ֆերմենտատիվ քայքայմանը դիմակայելու և բնիկ GLP-1-ի համեմատ ավելի երկար շրջանառության ժամանակ ապահովելու համար:
Ո՞րն է տարբերությունը սեմագլուտիդի և տիրզեպատիդի միջև:
Սեմագլուտիդը միաագոնիստ պեպտիդ է, որը ընտրողաբար ակտիվացնում է գլյուկագոնանման պեպտիդ-1 ընկալիչը (GLP-1R), մինչդեռ թիրզեպատիդը կրկնակի ագոնիստ է, որը ակտիվացնում է և՛ GLP-1 ընկալիչը, և՛ գլյուկոզայից կախված ինսուլինոտրոպ պոլիպեպտիդ ընկալիչը (GIPR): Կենսաքիմիապես, թիրզեպատիդը ավելի մեծ և ավելի բարդ պեպտիդ է՝ հաջորդականության տարրերով և ընկալիչ-կապող դոմեններով, որոնք օպտիմալացված են երկու ինկրետինային ընկալիչների հետ ներգրավվելու համար, մինչդեռ սեմագլուտիդը հատուկ նախագծված է բարձր կապողականությամբ GLP-1R ակտիվացման համար: Երկու պեպտիդներն էլ քիմիապես մոդիֆիկացված են լիպիդային մասնիկներով՝ պլազմային սպիտակուցների կապը մեծացնելու և համակարգային կիսատրոհման պարբերությունը երկարացնելու համար, սակայն թիրզեպատիդի կրկնակի ընկալիչային ակտիվությունը հանգեցնում է ավելի լայն նյութափոխանակության ազդանշանային ուղու:
Ինչպե՞ս են սեմագլուտիդը և թիրզեպատիդը կենսաքիմիապես դասակարգվում։
Սեմագլուտիդը կենսաքիմիապես դասակարգվում է որպես երկարատև ազդեցության, լիպիդացված GLP-1 ընկալիչի ագոնիստ պեպտիդ: Տիրզեպատիդը դասակարգվում է որպես երկարատև ազդեցության, լիպիդացված կրկնակի ինկրետինային ընկալիչի ագոնիստ պեպտիդ, մասնավորապես՝ GLP-1R/GIPR համագոնիստ:
Hielscher Ultrasonics-ը արտադրում է բարձր արդյունավետության ուլտրաձայնային հոմոգենիզատորներ լաբորատորիա դեպի արդյունաբերական չափս.