Cristalización de lactosa en línea – del laboratorio a la industria
La cristalización asistida por ultrasonidos es una técnica eficiente para favorecer la formación de sólidos en condiciones de flujo continuo. A continuación, presentamos un estudio centrado en la cristalización de lactosa en línea a partir de un sistema ternario de lactosa/agua/isopropanol, utilizando la cámara de sonicación Hielscher UP200St-TD-FlowCell. La aplicación de ultrasonidos produjo mejoras significativas en la estabilidad del sistema, la morfología de los cristales y la continuidad del funcionamiento. Aquí encontrará el protocolo experimental optimizado, los principales resultados de rendimiento y la vía de escalado industrial.
Intensificación del proceso: cristalización de lactosa mediante sonicación
La cristalización es esencial en las industrias farmacéutica y alimentaria para la purificación y la ingeniería de partículas. Sin embargo, los procesos tradicionales por lotes presentan limitaciones de reproducibilidad y problemas de ensuciamiento, especialmente durante el escalado. La cristalización continua con ultrasonidos ofrece una alternativa atractiva al aumentar las velocidades de nucleación, mejorar la distribución de tamaños y mitigar los problemas asociados al ensuciamiento.
En su estudio, Zettl y sus colaboradores (2020) utilizan un sistema hidrófilo modelo –lactosa monohidrato en una mezcla de agua/isopropanol– para investigar las ventajas operativas del Hielscher UP200St-TD-FlowCell en una configuración de cristalización continua.
UP200St_TD
Materiales y métodos – cristalización ultrasónica de lactosa a escala de sobremesa
Materiales
- Soluto: α-lactosa monohidrato
- Sistema de disolventes: agua desionizada e isopropanol en una proporción de fases del sistema ternario optimizada para la sobresaturación de lactosa
- Sonicador: UP200St-TD equipado con la celda de sonicación de flujo continuo (TD-FlowCell)
Configuración del equipo
El UP200St-TD-FlowCell se configuró en un circuito cerrado de cristalización continua. Una bomba peristáltica hacía circular la solución sobresaturada de lactosa a través de la cámara de sonicación, donde los ultrasonidos aportaban energía al sistema. El control de temperatura en línea garantizaba la estabilidad térmica durante el funcionamiento prolongado.
Cristalización ultrasónica de lactosa en modo continuo
(Estudio e imagen: ©Zettl et al., 2020)
Solubilidad de la lactosa
La concentración de saturación de la lactosa, un disacárido compuesto por glucosa y galactosa, en agua a temperatura ambiente (habitualmente definida como 20–25 °C) es de aproximadamente 18,9 wt% a 25 °C.
La solubilidad de la lactosa aumenta con la temperatura, aunque no de forma lineal. A 50 °C, asciende a aproximadamente 31 wt%, y a 70 °C es de aproximadamente 45 wt%.
Protocolo de cristalización continua de lactosa
Objetivo: minimizar el ensuciamiento del sistema y maximizar el tiempo de funcionamiento con sonicación continua.
Protocolo paso a paso:
- Preparación de la solución de alimentación
- Disuelva α-lactosa monohidrato en agua desionizada a 50 °C para obtener una solución saturada.
- Para la suspensión acuosa de lactosa, añada 233 g de a-lactosa por cada 1000 g de agua
- Agite la mezcla hasta que el material se disuelva por completo.
- Después, deje enfriar la solución hasta 25 °C para obtener una solución saturada.
- Preparación del sistema
- Cebe el circuito de flujo con la solución de alimentación.
- Ajuste el caudal a 60 mL/min (óptimo para un tiempo de residencia de ~30 segundos en la cámara ultrasónica).
- La suspensión de alimentación y el antidisolvente se introducen por dos puertos de alimentación en la cámara de proceso de la celda de flujo ultrasónica.
- Ajuste el caudal de la suspensión de lactosa al 15 wt % a 27 g/ min. Induzca la precipitación añadiendo 27 g/min de isopropanol previamente enfriado (12 °C), lo que da lugar a un caudal másico total de 54 g/min. (El caudal másico de 54 g/min corresponde a un caudal volumétrico de 60 mL/min)
- Inicie la sonicación al 100% de amplitud. Mantenga la temperatura de funcionamiento entre 25–30 °C.
- Fase de cristalización
- Mantenga la sonicación continua sin interrupciones. Los sonicadores Hielscher están diseñados para funcionar 24/7.
- Recoja la lactosa cristalizada de un módulo de filtración situado aguas abajo cada 60 minutos.
- Caracterización posterior al proceso
- Analice la morfología de los cristales mediante SEM.
- Cuantifique la distribución de tamaños de los cristales mediante difracción láser (objetivo D50: 80–100 µm).
- Determine la pureza mediante HPLC (lactosa monohidrato >98%).
Composición de las suspensiones de lactosa con la fracción másica de sólidos en suspensión en la alimentación (w s,f), la fracción másica de sólidos en suspensión en el producto (w s,p), la fracción másica de sólidos disueltos en el producto (w d,p), la fracción másica de agua en el producto (w H2O,p), la fracción másica de isopropanol en el producto (w IA,p) y la fracción másica de etanol en el producto (w EtOH,p), utilizadas en el estudio de Zettl et al., 2020.
Resultados y ventajas de la cristalización ultrasónica de lactosa
- Mitigación de la aglomeración:
La ultrasonicación en línea suprimió eficazmente la aglomeración de los cristales y produjo cristales prismáticos de lactosa bien separados. - Reducción de la espuma:
Cabe destacar que los ultrasonidos redujeron la formación de espuma superficial –un problema habitual en la cristalización con antidisolvente que utiliza alcoholes–, mejorando así la capacidad de procesamiento volumétrica. - Prevención de obstrucciones:
No se observó ensuciamiento ni obstrucción durante el funcionamiento prolongado, lo que confirma el papel de la cavitación acústica en el mantenimiento de superficies limpias y la prevención de depósitos de sólidos dentro de la celda de flujo. - Funcionamiento continuo:
El proceso puede mantenerse en funcionamiento continuo, con una calidad de los cristales constante en los distintos momentos de observación.
Cristalización ultrasónica de lactosa: lactosa cristalizada en diferentes condiciones: el aporte de energía ultrasónica y la adición de carragenina o suero de leche (WPC) influyen en el tamaño de los cristales de lactosa
estudio e imagen: © Sanchez-García et al., 2018.
Ultrasonicador UIP6000hdT con celda de flujo presurizable. Una camisa de calentamiento/refrigeración permite realizar la sonicación a temperaturas elevadas o reducidas.
Escalado de la cristalización ultrasónica de lactosa
Los sonicadores en línea Hielscher, desarrollados en Alemania conforme a los estándares industriales más exigentes, ofrecen una solución robusta para la cristalización continua de lactosa y otros sólidos a partir de soluciones sobresaturadas. Diseñados para aplicaciones de grado farmacéutico, estos sistemas permiten controlar con precisión la nucleación y el crecimiento de los cristales, garantizando distribuciones de tamaño de partícula reproducibles y la uniformidad del proceso. Gracias a su escalabilidad lineal desde el laboratorio hasta la escala de producción, los reactores ultrasónicos Hielscher permiten transferir el proceso sin dificultades, minimizando el tiempo y los costes de desarrollo. Junto con un asesoramiento técnico integral, estos sonicadores proporcionan soluciones a medida que se integran fácilmente en procesos de cristalización conformes con las cGMP –lo que los hace ideales para las industrias farmacéutica, biotecnológica y alimentaria–.
La siguiente tabla ofrece una indicación de la capacidad de procesamiento aproximada de nuestros ultrasonicadores:
| Volumen del lote | Caudal | Equipos recomendados |
|---|---|---|
| 10 a 50 mL | 10 a 300 mL/min | UP200St_TD |
| 1 a 500 mL | 10 a 200 mL/min | UP100H |
| 10 a 2000 mL | 20 a 400 mL/min | UP200Ht, UP400St |
| 0,1 a 20 L | 0,2 a 4 L/min | UIP2000hdT |
| 10 a 100 L | 2 a 10 L/min | UIP4000hdT |
| 15 a 150 L | 3 a 15 L/min | UIP6000hdT |
| n.a. | 10 a 100 L/min | UIP16000hdT |
| n.a. | mayor | conjunto de UIP16000hdT |
Diseño, fabricación y asesoramiento – calidad fabricada en Alemania
Los ultrasonicadores Hielscher son conocidos por sus máximos estándares de calidad y diseño. Su robustez y facilidad de uso permiten integrar nuestros ultrasonicadores sin dificultades en las instalaciones industriales. Los ultrasonicadores Hielscher afrontan con facilidad condiciones adversas y entornos exigentes.
Hielscher Ultrasonics es una empresa con certificación ISO y pone especial énfasis en los ultrasonicadores de alto rendimiento que incorporan tecnología de vanguardia y facilidad de uso. Por supuesto, los ultrasonicadores Hielscher cumplen la normativa CE y los requisitos de UL, CSA y RoHs.
UIP2000hdT, un potente sonicador de 2000 vatios con celda de flujo para la cristalización industrial en línea
Bibliografía / Referencias
- Zettl, M., Kreimer, M., Aigner, I., Mannschott, T., van der Wel, P., Khinast, J., Krumme, M. (2020): Runtime Maximization of Continuous Precipitation in an Ultrasonic Process Chamber. Organic Process Research & Development, 24(4), 2020. 508–519.
- Gielen, B.; Jordens, J.; Thomassen, L.C.J.; Braeken, L.; Van Gerven, T. (2027): Agglomeration Control during Ultrasonic Crystallization of an Active Pharmaceutical Ingredient. Crystals 2017, 7, 40.
- Yanira I. Sánchez-García, Karen S. García-Vega, Martha Y. Leal-Ramos, Ivan Salmeron, Néstor Gutiérrez-Méndez (2018): Ultrasound-assisted crystallization of lactose in the presence of whey proteins and κ-carrageenan. Ultrasonics Sonochemistry, Volume 42, 2018. 714-722.
Preguntas frecuentes
¿Qué es la lactosa?
La lactosa es un disacárido compuesto por una molécula de glucosa y una de galactosa. Es el principal carbohidrato de la leche y los productos lácteos. Químicamente, existe en las formas anoméricas α y β, y la α-lactosa monohidrato es la forma cristalina predominante en condiciones ambientales.
¿Para qué se utiliza la lactosa?
La lactosa se utiliza ampliamente como ingrediente funcional en las industrias farmacéutica, alimentaria y biotecnológica. En la industria farmacéutica, actúa principalmente como agente de carga o excipiente en formas farmacéuticas sólidas de administración oral. También es un sustrato en procesos de fermentación y un edulcorante en formulaciones alimentarias.
¿Qué es la cristalización de lactosa?
La cristalización de lactosa es el proceso de conversión de la lactosa disuelta en una solución sobresaturada en cristales sólidos. Se produce mediante nucleación y posterior crecimiento de los cristales, bajo la influencia de la temperatura, la concentración, el pH y la composición del disolvente. La cristalización controlada es esencial para producir lactosa con un tamaño de partícula definido y pureza polimórfica.
¿Cuáles son las 4 etapas de la cristalización?
Durante la cristalización se pueden observar 4 etapas de formación de los cristales:
- Sobresaturación: Generación de una fuerza impulsora termodinámica al superar la solubilidad.
- Nucleación: Formación de los primeros núcleos de fase sólida a partir de la solución.
- Crecimiento de los cristales: Incorporación de moléculas de soluto a los núcleos para formar cristales de mayor tamaño.
- Aglomeración o maduración: Procesos secundarios en los que los cristales se agregan o se disuelven y vuelven a crecer, afectando a la distribución final de tamaños.
¡Lea aquí cómo influye la sonicación en el proceso de cristalización!
¿Qué es un excipiente?
Un excipiente es una sustancia inerte que se formula junto con el principio activo farmacéutico (API) en los medicamentos. Mejora la facilidad de fabricación, la estabilidad, la biodisponibilidad o la aceptabilidad para el paciente, sin ejercer efectos terapéuticos. Entre los excipientes habituales se encuentran los diluyentes, los aglutinantes, los disgregantes y los lubricantes –la lactosa es uno de los diluyentes más utilizados–.
Hielscher Ultrasonics fabrica homogeneizadores ultrasónicos de alto rendimiento desde la escala de laboratorio hasta la escala industrial.