Cristalización en línea de lactosa – del laboratorio a la industria

La cristalización asistida por ultrasonidos es una técnica eficaz para mejorar la formación de sólidos en condiciones de flujo continuo. A continuación presentamos un estudio centrado en la cristalización en línea de lactosa a partir de un sistema ternario de lactosa/agua/isopropanol, utilizando la cámara de sonicación UP200St-TD-FlowCell de Hielscher. La aplicación de ultrasonidos produjo mejoras significativas en la estabilidad del sistema, la morfología de los cristales y la continuidad del tiempo de ejecución. Aquí puede encontrar el protocolo experimental optimizado, los principales resultados de rendimiento y la ruta para el escalado industrial.

Intensificación del proceso: Cristalización de la lactosa mediante sonicación

La cristalización es esencial en las industrias farmacéutica y alimentaria para la purificación y la ingeniería de partículas. Sin embargo, los procesos tradicionales por lotes adolecen de limitaciones en cuanto a reproducibilidad y ensuciamiento, sobre todo durante el escalado. La cristalización continua en condiciones ultrasónicas ofrece una alternativa convincente al aumentar las tasas de nucleación, mejorar la distribución de tamaños y mitigar los problemas relacionados con el ensuciamiento.

En su estudio, Zettl y sus colegas (2020) utilizan un sistema hidrofílico modelo - lactosa monohidratada en una mezcla de agua e isopropanol - para investigar las ventajas operativas de la UP200St-TD-FlowCell de Hielscher en una configuración de cristalización continua.

Materiales y métodos – Cristalización de lactosa por ultrasonidos en banco

Materiales

• Soluto: α-Lactosa monohidrato
• Sistema de disolventes: Agua desionizada e isopropanol en una relación de fase ternaria optimizada para la sobresaturación de lactosa.
• Sonicador: UP200St-TD equipado con la célula de sonicación de flujo continuo (TD-FlowCell)

Configuración del equipo
La UP200St-TD-FlowCell se configuró en un circuito cerrado de cristalización continua. Una bomba peristáltica hizo circular la solución de lactosa sobresaturada a través de la cámara de sonicación, donde los ultrasonidos aportan energía al sistema. El control de temperatura en línea garantizó la estabilidad térmica durante un funcionamiento prolongado.

Cristalización ultrasónica de la lactosa en modo continuo
(Estudio e imagen: ©Zettl et al., 2020)

Solubilidad de la lactosa
La concentración de saturación de la lactosa, que es un disacárido compuesto de glucosa y galactosa, en agua a temperatura ambiente (comúnmente definida como 20-25 °C) es de aproximadamente 18,9 % en peso a 25 °C.
La solubilidad de la lactosa aumenta con la temperatura, pero no de forma lineal. A 50 °C, aumenta hasta aproximadamente el 31 % en peso, y a 70 °C, hasta aproximadamente el 45 % en peso.

Protocolo para la cristalización continua de lactosa

Objetivo: Minimizar el ensuciamiento del sistema y maximizar el tiempo de funcionamiento en sonicación continua.

Protocolo paso a paso:

1. Preparación de la solución de alimentación
   • Disolver α-lactosa monohidrato en agua desionizada a 50°C para obtener una solución saturada.
   • Para la suspensión acuosa de lactosa, añadir 233 g de a-lactosa por 1000 g de agua.
   • Remover la mezcla hasta que el material esté totalmente disuelto.
   • Después, dejar enfriar la solución hasta 25°C para obtener una solución saturada.
2. Configuración del sistema
   • Cebar el circuito de flujo con la solución de alimentación.
   • Ajustar el caudal a 60 mL/min (óptimo para un tiempo de permanencia de ~30 segundos en la cámara ultrasónica).
   • La suspensión de alimentación y el antisolvente se introducen a través de dos puertos de alimentación en la cámara de proceso de la célula de flujo ultrasónico.
   • Fijar el caudal de 27 g/min de suspensión de lactosa al 15 % en peso. Inducir la precipitación añadiendo 27g/min de isopropanol preenfriado (12°C), lo que resulta en un caudal másico total de 54g/min. (El caudal másico de 54 g/min corresponde a un caudal volumétrico de 60 ml/min).
   • Iniciar la sonicación al 100% de amplitud. Mantener la temperatura de funcionamiento entre 25 y 30 °C.
3. Fase de cristalización
   • Mantenga una sonicación continua sin interrupción. Los sonicadores Hielscher están diseñados para funcionar 24/7.
   • Recoger la lactosa cristalizada de un módulo de filtrado aguas abajo cada 60 minutos.
4. Caracterización posterior al proceso
   • Analizar la morfología de los cristales mediante SEM.
   • Cuantificar la distribución del tamaño de los cristales mediante difracción láser (objetivo D50: 80-100 µm).
   • Determine purity via HPLC (lactose monohydrate >98%).

Composición de las Suspensiones de Lactosa con Fracción de Masa Sólida Suspendida en el Alimento (w s,f), Fracción de Masa Sólida Suspendida en el Producto (w s,p), Fracción de Masa Sólida Disuelta en el Producto (w d,p), Fracción de Masa de Agua en el Producto (w H2O,p), Fracción de Masa de Isopropanol en el Producto (w IA,p), y Fracción de Masa de Etanol en el Producto (w EtOH,p) utilizadas en el estudio de Zettl et al., 2020.

Resultados y ventajas de la cristalización ultrasónica de la lactosa

• Mitigación de la aglomeración:
  La ultrasonicación en línea suprimió eficazmente la aglomeración de cristales, produciendo cristales de lactosa bien separados y prismáticos.
• Reducción de espuma:
  En particular, los ultrasonidos redujeron la formación de espuma en la superficie, un problema común en las cristalizaciones con antisolventes en las que intervienen alcoholes, mejorando así el rendimiento volumétrico.
• Prevención de atascos:
  No se observaron incrustaciones ni obstrucciones durante el funcionamiento prolongado, lo que confirma el papel de la cavitación acústica en el mantenimiento de superficies limpias y la prevención de la deposición de sólidos dentro de la celda de flujo.
• Tiempo de funcionamiento continuo:
  El proceso puede mantenerse en funcionamiento continuo, con una calidad de cristal constante a lo largo del tiempo.

Cristalización ultrasónica de la lactosa: La lactosa cristalizada en diferentes condiciones: el aporte de energía ultrasónica, la carragenina añadida o el suero de leche (WPC) influyen en el tamaño de los cristales de lactosa.
estudio y fotografía: © Sánchez-García et al., 2018.

Escalado de la cristalización ultrasónica de lactosa

Los sonicadores en línea de Hielscher, diseñados en Alemania según las normas industriales más exigentes, ofrecen una solución robusta para la cristalización continua de lactosa y otros sólidos a partir de soluciones sobresaturadas. Diseñados para aplicaciones farmacéuticas, estos sistemas permiten un control preciso de la nucleación y el crecimiento de los cristales, garantizando distribuciones reproducibles del tamaño de las partículas y la consistencia del proceso. Con una escalabilidad lineal desde el laboratorio hasta la escala de producción, los reactores ultrasónicos de Hielscher permiten una transferencia de procesos sin fisuras, minimizando el tiempo de desarrollo y los costes. Junto con un completo asesoramiento técnico, estos sonicadores proporcionan soluciones a medida que se integran fácilmente en los flujos de trabajo de cristalización que cumplen las cGMP, lo que los hace ideales para las industrias farmacéutica, biotecnológica y alimentaria.

En la siguiente tabla encontrará algunas indicaciones sobre la capacidad de procesamiento aproximada de nuestros sonicadores:

Diseño, fabricación y consultoría – Calidad Made in Germany

Los ultrasonidos de Hielscher son conocidos por sus elevados estándares de calidad y diseño. Su robustez y fácil manejo permiten una integración sin problemas de nuestros ultrasonidos en las instalaciones industriales. Los ultrasonidos de Hielscher soportan sin problemas las condiciones más duras y los entornos más exigentes.

Hielscher Ultrasonics es una empresa con certificación ISO y pone especial énfasis en los ultrasonidos de alto rendimiento con tecnología punta y facilidad de uso. Por supuesto, los ultrasonidos de Hielscher cumplen la normativa CE y los requisitos de UL, CSA y RoHs.