Поточная кристаллизация лактозы – от лаборатории до промышленности

Кристаллизация с применением ультразвука – эффективный метод интенсификации образования твёрдой фазы в условиях непрерывного потока. Ниже представлено исследование поточной кристаллизации лактозы из тройной системы лактоза/вода/изопропанол с использованием камеры обработки ультразвуком Hielscher UP200St-TD-FlowCell. Применение ультразвука позволило значительно улучшить стабильность системы, морфологию кристаллов и непрерывность работы. Здесь вы найдёте оптимизированный экспериментальный протокол, основные результаты оценки эффективности и путь масштабирования до промышленного уровня.

Интенсификация процесса: кристаллизация лактозы с помощью обработки ультразвуком

Кристаллизация необходима в фармацевтической и пищевой промышленности для очистки веществ и формирования частиц с заданными характеристиками. Однако традиционные периодические процессы имеют ограничения, связанные с воспроизводимостью и образованием отложений, особенно при масштабировании. Непрерывная кристаллизация под воздействием ультразвука представляет собой привлекательную альтернативу: она повышает скорость зародышеобразования, улучшает распределение частиц по размерам и снижает проблемы, связанные с образованием отложений.

В своём исследовании Zettl и коллеги (2020) используют модельную гидрофильную систему – моногидрат лактозы в смеси воды и изопропанола – для изучения эксплуатационных преимуществ Hielscher UP200St-TD-FlowCell в установке непрерывной кристаллизации.

Материалы и методы – ультразвуковая кристаллизация лактозы на настольной установке

Материалы

• Растворяемое вещество: моногидрат α-лактозы
• Система растворителей: деионизированная вода и изопропанол при соотношении компонентов тройной системы, оптимизированном для пересыщения по лактозе
• Ультразвуковой аппарат: UP200St-TD, оснащённый проточной ячейкой для обработки ультразвуком (TD-FlowCell)

Конфигурация оборудования
UP200St-TD-FlowCell был включён в замкнутый циркуляционный контур непрерывной кристаллизации. Перистальтический насос обеспечивал циркуляцию пересыщенного раствора лактозы через камеру обработки ультразвуком, где ультразвук передавал энергию системе. Контроль температуры в потоке обеспечивал термическую стабильность при длительной работе.

Ультразвуковая кристаллизация лактозы в непрерывном режиме
(Исследование и изображение: ©Zettl et al., 2020)

Растворимость лактозы
Концентрация насыщения лактозы, представляющей собой дисахарид, состоящий из глюкозы и галактозы, в воде при комнатной температуре (обычно определяемой как 20–25 °C) составляет приблизительно 18,9 wt% при 25°C.
Растворимость лактозы увеличивается с температурой, но не линейно. При 50°C она возрастает приблизительно до 31 wt%, а при 70°C составляет приблизительно 45 wt%.

Протокол непрерывной кристаллизации лактозы

Цель: минимизировать образование отложений в системе и максимально увеличить продолжительность работы при непрерывной обработке ультразвуком.

Пошаговый протокол:

1. Приготовление исходного раствора
   • Растворите моногидрат α-лактозы в деионизированной воде при 50°C для получения насыщенного раствора.
   • Для водной суспензии лактозы добавьте 233 g a-лактозы на 1000 g воды
   • Перемешивайте смесь до полного растворения вещества.
   • Затем дайте раствору остыть до 25°C для получения насыщенного раствора.
2. Настройка системы
   • Заполните проточный контур исходным раствором.
   • Установите расход 60 mL/min (оптимальный для времени пребывания в ультразвуковой камере ~30 секунд).
   • Исходная суспензия и антирастворитель подаются через два впускных порта в технологическую камеру ультразвуковой проточной ячейки.
   • Установите расход суспензии лактозы с концентрацией 15 wt % на уровне 27g/ min. Вызовите осаждение, добавляя предварительно охлаждённый изопропанол (12°C) с расходом 27g/min, в результате чего общий массовый расход составит 54g/min. (Массовый расход 54g/min соответствует объёмному расходу 60 mL/min)
   • Начните обработку ультразвуком при амплитуде 100%. Поддерживайте рабочую температуру в диапазоне 25–30°C.
3. Стадия кристаллизации
   • Поддерживайте непрерывную обработку ультразвуком без перерывов. Ультразвуковые аппараты Hielscher рассчитаны на работу в режиме 24/7.
   • Собирайте кристаллизованную лактозу из расположенного далее по потоку фильтрующего модуля каждые 60 минут.
4. Определение характеристик после обработки
   • Анализируйте морфологию кристаллов методом сканирующей электронной микроскопии (SEM).
   • Количественно определяйте распределение кристаллов по размерам методом лазерной дифракции (целевое значение D50: 80–100 µm).
   • Определяйте чистоту методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) (моногидрат лактозы >98%).

Состав суспензий лактозы, использованных в исследовании Zettl et al., 2020, с указанием массовой доли взвешенного твёрдого вещества в исходном потоке (w s,f), массовой доли взвешенного твёрдого вещества в продукте (w s,p), массовой доли растворённого твёрдого вещества в продукте (w d,p), массовой доли воды в продукте (w H2O,p), массовой доли изопропанола в продукте (w IA,p) и массовой доли этанола в продукте (w EtOH,p).

Результаты и преимущества ультразвуковой кристаллизации лактозы

• Снижение агломерации:
  Обработка ультразвуком в потоке эффективно подавляла агломерацию кристаллов, обеспечивая получение хорошо отделённых друг от друга призматических кристаллов лактозы.
• Снижение пенообразования:
  В частности, ультразвук уменьшал образование пены на поверхности – распространённую проблему при кристаллизации с использованием антирастворителей, включающих спирты, – тем самым повышая объёмную производительность.
• Предотвращение засорения:
  При длительной работе не наблюдалось образования отложений или засорения, что подтверждает роль акустической кавитации в поддержании чистоты поверхностей и предотвращении осаждения твёрдого вещества внутри проточной ячейки.
• Непрерывная работа:
  Процесс можно поддерживать в непрерывном режиме, при этом качество кристаллов остаётся стабильным в различные моменты времени.

Ультразвуковая кристаллизация лактозы: лактоза, кристаллизованная в различных условиях: подвод ультразвуковой энергии, добавление каррагинана или молочной сыворотки (WPC) влияют на размер кристаллов лактозы
исследование и изображение: © Sanchez-García et al., 2018.

Масштабирование ультразвуковой кристаллизации лактозы

Проточные ультразвуковые аппараты Hielscher, разработанные в Германии в соответствии с высочайшими промышленными стандартами, предлагают надёжное решение для непрерывной кристаллизации лактозы и других твёрдых веществ из пересыщенных растворов. Эти системы, предназначенные для применения в процессах фармацевтического уровня качества, обеспечивают точный контроль зародышеобразования и роста кристаллов, гарантируя воспроизводимое распределение частиц по размерам и стабильность процесса. Благодаря линейной масштабируемости от лабораторного до производственного масштаба ультразвуковые реакторы Hielscher обеспечивают беспрепятственный перенос процесса, минимизируя время и затраты на разработку. В сочетании с всесторонними техническими консультациями эти ультразвуковые аппараты обеспечивают решения, адаптированные к конкретным требованиям и легко интегрируемые в процессы кристаллизации, соответствующие cGMP, – что делает их идеальными для фармацевтической, биотехнологической и пищевой промышленности.

В таблице ниже приведены ориентировочные значения производительности наших ультразвуковых аппаратов:

Проектирование, производство и консультирование – качество из Германии

Ультразвуковые аппараты Hielscher широко известны своим высочайшим качеством и высочайшими стандартами проектирования. Прочность и простота эксплуатации обеспечивают беспрепятственную интеграцию наших ультразвуковых аппаратов в промышленные установки. Ультразвуковые аппараты Hielscher легко справляются с тяжёлыми условиями эксплуатации и требовательными рабочими средами.

Hielscher Ultrasonics – компания, сертифицированная по ISO, которая уделяет особое внимание высокопроизводительным ультразвуковым аппаратам, сочетающим самые современные технологии и удобство использования. Разумеется, ультразвуковые аппараты Hielscher соответствуют нормам CE и требованиям UL, CSA и RoHs.