Hielscher – Tecnología de Ultrasonidos

Producción de nanoesferas biodegradables

Las micro y nanoesferas biodegradables pueden ser producidas en un proceso continuo, libre de contacto y contaminación que puede ser fácilmente operado bajo condiciones estériles.

Introducción

Las micro y nanoesferas biodegradables (MS, NS) hechas de poli(lactide-coglycolide) (PLGA) u otros materiales son sistemas muy potentes de administración de fármacos y antígenos con un potencial inherente de selección de fármacos y antígenos. Los métodos actuales para producir PLGA NS son procesos típicos por lotes y sufren de dificultades de escalado bajo condiciones estériles. Aquí presentamos un método novedoso y elegante para producir PLGA NS de forma continua, por contacto y por proceso sin contaminación que se puede utilizar fácilmente en condiciones estériles. Durante todo el proceso de fabricación, el producto está en contacto directo sólo con vidrio estéril y tubos de Teflón®. El proceso se puede ejecutar en un sistema cerrado para evitar cualquier contaminación ambiental.

Métodos

Las nanopartículas PLGA50:50 (Resomer® RG503H, Boehringer Ingelheim) se produjeron mediante un proceso modificado de extracción/evaporación por solvente[1]. El PLGA disuelto en diclorometano (2 o 5%) se dispersó en una solución acuosa de PVA al 0,5% (p/p) por medio de la novedosa configuración experimental que incluía un flujo continuo sin contacto. celda de ultrasonido. La dispersión O/W gruesa se premezcló primero con un agitador magnético y luego se homogeneizó en el Célula de flujo por ultrasonidos (los caudales de las fases O y W fueron de 1:8). Los nanodropletes solventes de PLGA formados inicialmente se solidificaron gradualmente durante el paso en los tubos para convertirse en nanopartículas de PLGA. El endurecimiento final de las partículas se logró en un volumen mayor de solución de PVA al 0,5%.

Fig. 1: Montaje experimental para la producción de nanoesferas PLGA

Fig. 2: Diseño de Célula de flujo por ultrasonidos

Resultados

Las nanopartículas con un diámetro medio de 485 nm se prepararon fácilmente a partir de una solución de PLGA al 2% en DCM a 32W de potencia de sonicación (Tab. 1). La distribución de tallas fue monomodal con una ligera cola (Fig. 3A). Los tamaños de nanopartículas se extendieron de 175 a 755 nm de acuerdo con los percentiles 10 y 90%. La repetibilidad del proceso de producción fue consistentemente buena, como se refleja en una variabilidad menor en el diámetro medio de las partículas. Bajar el de la emulsión El tiempo de residencia en el campo sónico de 14 a 7 s sólo tuvo un impacto menor en el tamaño de las nanopartículas. Una reducción de la potencia de sonicación de 32 a 25W, sin embargo, resultó en un aumento significativo del tamaño medio de partícula de 485 a 700nm, causado por un desecho más pronunciado de la curva de distribución de tamaño (Fig. 3A). Un aumento menos prominente, aunque significativo, en el tamaño medio de las partículas de 485 a 600 nm se encontró cuando se utilizó una solución de PLGA al 5% en lugar de al 2%.

Finalmente, el PLGA más hidrófilo fue intercambiado por el PLA más hidrófobo y de menor peso molecular sin cambios notables en el tamaño medio de las partículas y en la distribución del tamaño. No se observaron diferencias en la morfología de los diferentes lotes de partículas preparadas a partir de soluciones de polímeros al 2%. Todos ellos presentaban formas perfectamente esféricas y superficies lisas (Fig. 3B). Las partículas hechas de la solución de PLGA al 5%, sin embargo, eran menos esféricas, mostraban superficies ligeramente arrugadas y fusiones de dos o más partículas (Fig. 3C).

Tabla 1. Diámetro medio de las nanoesferas PLGA50:50 preparadas en diferentes condiciones. Media de dos lotes ± desviación absoluta.

Fig. 3: Nanopartículas PLGA. (A): Distribución de tamaño de las partículas preparadas a una concentración de polímero/potencia de sonicación de 2%/ 32W, 5%/ 32W, y 2%/ 25W%; tiempo de residencia = 14 s. (B),(C): Imágenes SEM de partículas preparadas a partir de soluciones de polímeros al 2 y al 5%, respectivamente. Tiempo de residencia = 14 s; potencia de sonicación = 32 W. Las barras representan 1 micrón.

Discusión y Conclusiones

El Célula de flujo por ultrasonidos es muy adecuado para la producción de nanoesferas poliméricas biodegradables a partir de la extracción/evaporación con disolventes en emulsión. La investigación futura se orientará hacia la ampliación del proceso y el aumento de la potencia de entrada para obtener emulsiones aún más finas. Además, la idoneidad de la célula para la preparación de agua en aceite Emulsionespor ejemplo, para su posterior procesamiento en microesferas cargadas de fármacos.

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Referencias

Freitas, S.; Hielscher, G.; Merkle, H. P.; Gander, B.:Un método rápido y sencillo para producir nanoesferas biodegradables, en: European Cells and Materials Vol. 7. Suppl. 2, 2004 (página 28)

Esta información fue presentada en la Sociedad Suiza de Biomateriales