Laktozes kristalizācija plūsmā – no laboratorijas līdz rūpniecībai

Kristalizācija ar ultraskaņas palīdzību ir efektīva metode cietās fāzes veidošanās veicināšanai nepārtrauktas plūsmas apstākļos. Tālāk iepazīstinām ar pētījumu par laktozes kristalizāciju plūsmā no laktozes/ūdens/izopropanola trīskomponentu sistēmas, izmantojot Hielscher UP200St-TD-FlowCell ultraskaņas apstrādes kameru. Ultraskaņas izmantošana ievērojami uzlaboja sistēmas stabilitāti, kristālu morfoloģiju un darbības nepārtrauktību. Šeit atradīsiet optimizēto eksperimenta protokolu, galvenos veiktspējas rezultātus un procesa mērogošanas ceļu līdz rūpnieciskam mērogam.

Procesa intensifikācija: laktozes kristalizācija, izmantojot apstrādi ar ultraskaņu

Kristalizācija ir būtiska farmācijas un pārtikas rūpniecībā attīrīšanai un daļiņu īpašību mērķtiecīgai veidošanai. Tomēr tradicionālajiem periodiskajiem procesiem ir ierobežota reproducējamība un raksturīga nogulšņu veidošanās uz iekārtu virsmām, īpaši mērogošanas laikā. Nepārtraukta kristalizācija ultraskaņas iedarbībā piedāvā daudzsološu alternatīvu, palielinot kristalizācijas kodolu veidošanās ātrumu, uzlabojot izmēru sadalījumu un mazinot ar nogulšņu veidošanos saistītās problēmas.

Savā pētījumā Zettl un kolēģi (2020) izmanto hidrofilas sistēmas modeli – laktozes monohidrātu ūdens/izopropanola maisījumā –, lai izpētītu Hielscher UP200St-TD-FlowCell ekspluatācijas priekšrocības nepārtrauktas kristalizācijas konfigurācijā.

Materiāli un metodes – laktozes kristalizācija ar ultraskaņu galda iekārtā

Materiāli

• Šķīdināmā viela: α-laktozes monohidrāts
• Šķīdinātāju sistēma: dejonizēts ūdens un izopropanols trīskomponentu fāžu attiecībā, kas optimizēta laktozes pārsātinājuma iegūšanai
• Ultraskaņas apstrādes ierīce: UP200St-TD, kas aprīkota ar caurplūdes ultraskaņas apstrādes šūnu (TD-FlowCell)

Iekārtas konfigurācija
UP200St-TD-FlowCell tika iekļauta nepārtrauktas kristalizācijas slēgtā cirkulācijas kontūrā. Peristaltiskais sūknis nodrošināja pārsātinātā laktozes šķīduma cirkulāciju caur ultraskaņas apstrādes kameru, kurā ar ultraskaņu sistēmai tika pievadīta enerģija. Temperatūras kontrole plūsmā nodrošināja termisko stabilitāti ilgstošas darbības laikā.

Laktozes kristalizācija ar ultraskaņu nepārtrauktā režīmā
(Pētījums un attēls: ©Zettl et al., 2020)

Laktozes šķīdība
Laktozes, kas ir no glikozes un galaktozes veidots disaharīds, piesātinājuma koncentrācija ūdenī istabas temperatūrā (parasti definēta kā 20–25 °C) ir aptuveni 18,9 wt% pie 25°C.
Laktozes šķīdība palielinās, paaugstinoties temperatūrai, taču ne lineāri. Pie 50°C tā pieaug līdz aptuveni 31 wt%, bet pie 70°C tā ir aptuveni 45 wt%.

Nepārtrauktas laktozes kristalizācijas protokols

Mērķis: līdz minimumam samazināt nogulšņu veidošanos sistēmā un maksimāli palielināt darbības ilgumu nepārtrauktas ultraskaņas apstrādes apstākļos.

Protokols soli pa solim:

1. Padeves šķīduma sagatavošana
   • Izšķīdiniet α-laktozes monohidrātu dejonizētā ūdenī pie 50°C, lai iegūtu piesātinātu šķīdumu.
   • Lai pagatavotu laktozes suspensiju ūdenī, pievienojiet 233 g a-laktozes uz 1000 g ūdens
   • Maisiet maisījumu, līdz viela ir pilnībā izšķīdusi.
   • Pēc tam ļaujiet šķīdumam atdzist līdz 25°C, lai iegūtu piesātinātu šķīdumu.
2. Sistēmas iestatīšana
   • Piepildiet plūsmas kontūru ar padeves šķīdumu.
   • Iestatiet plūsmas ātrumu uz 60 mL/min (optimāls aptuveni 30 sekunžu uzturēšanās laikam ultraskaņas kamerā).
   • Padeves suspensiju un antišķīdinātāju caur divām padeves atverēm ievada ultraskaņas plūsmas šūnas procesa kamerā.
   • Iestatiet 15 wt % laktozes suspensijas plūsmas ātrumu uz 27g/ min. Izraisiet izgulsnēšanos, pievienojot iepriekš atdzesētu izopropanolu (12°C) ar plūsmas ātrumu 27g/min, iegūstot kopējo masas plūsmas ātrumu 54g/min. (Masas plūsmas ātrums 54g/min atbilst tilpuma plūsmas ātrumam 60 mL/min)
   • Sāciet apstrādi ar ultraskaņu pie 100% amplitūdas. Uzturiet darba temperatūru 25–30°C diapazonā.
3. Kristalizācijas posms
   • Uzturiet nepārtrauktu apstrādi ar ultraskaņu bez pārtraukumiem. Hielscher ultraskaņas apstrādes ierīces ir paredzētas darbībai 24/7 režīmā.
   • Ik pēc 60 minūtēm savāciet kristalizēto laktozi no tālāk plūsmas virzienā izvietotā filtrēšanas moduļa.
4. Raksturošana pēc procesa
   • Analizējiet kristālu morfoloģiju ar SEM.
   • Kvantitatīvi nosakiet kristālu izmēru sadalījumu, izmantojot lāzera difrakciju (D50 mērķvērtība: 80–100 µm).
   • Nosakiet tīrību ar HPLC (laktozes monohidrāts >98%).

Zettl un līdzautoru 2020. gada pētījumā izmantoto laktozes suspensiju sastāvs ar suspendēto cietvielu masas daļu padevē (w s,f), suspendēto cietvielu masas daļu produktā (w s,p), izšķīdušo cietvielu masas daļu produktā (w d,p), ūdens masas daļu produktā (w H2O,p), izopropanola masas daļu produktā (w IA,p) un etanola masas daļu produktā (w EtOH,p).

Laktozes kristalizācijas ar ultraskaņu rezultāti un priekšrocības

• Aglomerācijas mazināšana:
  Apstrāde ar ultraskaņu plūsmā efektīvi nomāca kristālu aglomerāciju, iegūstot labi atdalītus, prizmatiskus laktozes kristālus.
• Putu veidošanās samazināšana:
  Jāatzīmē, ka ultraskaņa samazināja putu veidošanos uz virsmas – izplatītu problēmu kristalizācijā ar antišķīdinātāju, kurā izmanto spirtus, – tādējādi uzlabojot tilpuma caurlaidspēju.
• Aizsērēšanas novēršana:
  Ilgstošas darbības laikā netika novērota ne nogulšņu veidošanās, ne aizsērēšana, apstiprinot akustiskās kavitācijas nozīmi virsmu tīrības uzturēšanā un cietvielu nogulsnēšanās novēršanā plūsmas šūnā.
• Nepārtrauktas darbības ilgums:
  Procesu var uzturēt nepārtrauktā darbībā, kristālu kvalitātei dažādos laika punktos saglabājoties nemainīgai.

Laktozes kristalizācija ar ultraskaņu: dažādos apstākļos kristalizēta laktoze: ievadītā ultraskaņas enerģija, pievienotais karagināns vai sūkalas (WPC) ietekmē laktozes kristālu izmēru
pētījums un attēls: © Sanchez-García et al., 2018.

Laktozes kristalizācijas ar ultraskaņu mēroga palielināšana

Hielscher plūsmas ultraskaņas iekārtas, kas izstrādātas Vācijā atbilstoši augstākajiem rūpniecības standartiem, piedāvā izturīgu risinājumu laktozes un citu cietvielu nepārtrauktai kristalizācijai no pārsātinātiem šķīdumiem. Šīs sistēmas ir izstrādātas farmaceitiskās kvalitātes prasībām atbilstošiem lietojumiem un nodrošina precīzu kristalizācijas kodolu veidošanās un kristālu augšanas kontroli, garantējot reproducējamus daļiņu izmēru sadalījumus un procesa nemainīgumu. Pateicoties lineārai mērogojamībai no laboratorijas līdz ražošanas mērogam, Hielscher ultraskaņas reaktori ļauj vienmērīgi pārnest procesu, līdz minimumam samazinot izstrādes laiku un izmaksas. Apvienojumā ar visaptverošām tehniskajām konsultācijām šīs ultraskaņas iekārtas nodrošina pielāgotus risinājumus, kurus ir viegli integrēt cGMP prasībām atbilstošās kristalizācijas darbplūsmās – tādēļ tās ir ideāli piemērotas farmācijas, biotehnoloģiju un pārtikas rūpniecībai.

Tālāk redzamā tabula sniedz priekšstatu par mūsu ultraskaņas iekārtu aptuveno apstrādes jaudu:

Projektēšana, ražošana un konsultācijas – Vācijā radīta kvalitāte

Hielscher ultraskaņas iekārtas ir plaši pazīstamas ar saviem augstākajiem kvalitātes un projektēšanas standartiem. Izturība un vienkārša lietošana ļauj mūsu ultraskaņas iekārtas viegli integrēt rūpnieciskajās ražotnēs. Hielscher ultraskaņas iekārtas viegli tiek galā ar skarbiem apstākļiem un prasīgu darba vidi.

Hielscher Ultrasonics ir ISO sertificēts uzņēmums, kas īpašu uzmanību pievērš augstas veiktspējas ultraskaņas iekārtām ar vismodernākajām tehnoloģijām un ērtu lietošanu. Protams, Hielscher ultraskaņas iekārtas atbilst CE prasībām un izpilda UL, CSA un RoHs prasības.