تبلور درون‌خطی لاکتوز – از آزمایشگاه تا صنعت
تبلور به کمک فراصوت روشی کارآمد برای تقویت تشکیل جامد در شرایط جریان پیوسته است. در ادامه، مطالعه‌ای را معرفی می‌کنیم که بر تبلور درون‌خطی لاکتوز از سامانه‌ای سه‌جزئی متشکل از لاکتوز/آب/ایزوپروپانول با استفاده از محفظهٔ فراصوت‌دهی Hielscher UP200St-TD-FlowCell تمرکز دارد. استفاده از فراصوت موجب بهبود چشمگیر پایداری سامانه، ریخت‌شناسی بلورها و تداوم کارکرد شد. در اینجا پروتکل آزمایشی بهینه‌شده، نتایج کلیدی عملکرد و مسیر افزایش مقیاس تا سطح صنعتی ارائه شده است.
تشدید فرایند: تبلور لاکتوز با استفاده از فراصوت‌دهی
تبلور برای خالص‌سازی و مهندسی ذرات در صنایع دارویی و غذایی ضروری است. بااین‌حال، فرایندهای ناپیوستهٔ متداول، به‌ویژه هنگام افزایش مقیاس، با محدودیت‌هایی در تکرارپذیری و مشکلات رسوب‌گرفتگی مواجه‌اند. تبلور پیوسته در شرایط فراصوتی، با افزایش نرخ هسته‌زایی، بهبود توزیع اندازه و کاهش چالش‌های مرتبط با رسوب‌گرفتگی، جایگزینی جذاب ارائه می‌دهد.
Zettl و همکاران (2020) در مطالعهٔ خود از یک سامانهٔ آب‌دوست مدل – لاکتوز مونوهیدرات در مخلوط آب/ایزوپروپانول – برای بررسی مزایای عملیاتی Hielscher UP200St-TD-FlowCell در آرایش تبلور پیوسته استفاده می‌کنند.
UP200St_TD
مواد و روش‌ها – تبلور فراصوتی لاکتوز در مقیاس رومیزی
مواد
- مادهٔ حل‌شونده: α-لاکتوز مونوهیدرات
- سامانهٔ حلال: آب دی‌یونیزه و ایزوپروپانول با نسبت فازی سه‌جزئی بهینه‌شده برای فوق‌اشباع‌سازی لاکتوز
- سونیکاتور: UP200St-TD مجهز به سلول فراصوت‌دهی جریان‌گذر (TD-FlowCell)
پیکربندی تجهیزات
UP200St-TD-FlowCell در یک مدار تبلور پیوستهٔ حلقه‌بسته پیکربندی شد. یک پمپ پریستالتیک محلول فوق‌اشباع لاکتوز را در محفظهٔ فراصوت‌دهی به گردش درمی‌آورد؛ در این محفظه، فراصوت انرژی را به سامانه منتقل می‌کند. کنترل درون‌خطی دما، پایداری حرارتی را در طول کارکرد طولانی‌مدت تضمین کرد.
تبلور فراصوتی لاکتوز در حالت پیوسته
(مطالعه و تصویر: ©Zettl et al., 2020)
حلالیت لاکتوز
غلظت اشباع لاکتوز، که دی‌ساکاریدی متشکل از گلوکز و گالاکتوز است، در آب و در دمای اتاق (که معمولاً 20–25 °C تعریف می‌شود)، در 25°C حدود 18٫9 wt% است.
حلالیت لاکتوز با افزایش دما افزایش می‌یابد، اما این افزایش خطی نیست. در 50°C به حدود 31 wt% می‌رسد و در 70°C حدود 45 wt% است.
پروتکل تبلور پیوستهٔ لاکتوز
هدف: به حداقل رساندن رسوب‌گرفتگی سامانه و به حداکثر رساندن مدت کارکرد در شرایط فراصوت‌دهی پیوسته.
پروتکل گام‌به‌گام:
- آماده‌سازی محلول خوراک
- α-لاکتوز مونوهیدرات را در آب دی‌یونیزه در 50°C حل کنید تا محلولی اشباع به دست آید.
- برای سوسپانسیون آبی لاکتوز، به ازای هر 1000 g آب، 233 g از a-لاکتوز اضافه کنید
- مخلوط را هم بزنید تا ماده کاملاً حل شود.
- سپس اجازه دهید محلول تا 25°C خنک شود تا محلولی اشباع به دست آید.
- راه‌اندازی سامانه
- مدار جریان را با محلول خوراک پر و هواگیری کنید.
- دبی را روی 60 mL/min تنظیم کنید (مقدار بهینه برای زمان ماند ~30 ثانیه در محفظهٔ فراصوتی).
- سوسپانسیون خوراک و ضدحلال از طریق دو ورودی تغذیه به محفظهٔ فرایند سلول جریان فراصوتی وارد می‌شوند.
- دبی سوسپانسیون لاکتوز با غلظت 15 wt % را روی 27g/ min تنظیم کنید. با افزودن ایزوپروپانول ازپیش‌خنک‌شده (12°C) با دبی 27g/min، رسوب‌دهی را القا کنید؛ در نتیجه دبی جرمی کل به 54g/min می‌رسد. (دبی جرمی 54g/min معادل دبی حجمی 60 mL/min است)
- فراصوت‌دهی را با دامنهٔ 100% آغاز کنید. دمای کارکرد را در محدودهٔ 25–30°C نگه دارید.
- مرحلهٔ تبلور
- فراصوت‌دهی پیوسته را بدون وقفه ادامه دهید. سونیکاتورهای Hielscher برای کارکرد 24/7 ساخته شده‌اند.
- لاکتوز متبلورشده را هر 60 دقیقه از ماژول فیلتر پایین‌دست جمع‌آوری کنید.
- مشخصه‌یابی پس از فرایند
- ریخت‌شناسی بلورها را با SEM تحلیل کنید.
- توزیع اندازهٔ بلورها را با استفاده از پراش لیزری به‌صورت کمّی تعیین کنید (مقدار هدف D50: 80–100 µm).
- خلوص را با HPLC تعیین کنید (لاکتوز مونوهیدرات >98%).
ترکیب سوسپانسیون‌های لاکتوز شامل کسر جرمی جامد معلق در خوراک (w s,f)، کسر جرمی جامد معلق در محصول (w s,p)، کسر جرمی جامد حل‌شده در محصول (w d,p)، کسر جرمی آب در محصول (w H2O,p)، کسر جرمی ایزوپروپانول در محصول (w IA,p) و کسر جرمی اتانول در محصول (w EtOH,p)، استفاده‌شده در مطالعهٔ Zettl et al., 2020.
نتایج و مزایای تبلور فراصوتی لاکتوز
- کاهش کلوخه‌شدن:
فراصوت‌دهی درون‌خطی به‌طور مؤثری کلوخه‌شدن بلورها را مهار کرد و بلورهای منشوری لاکتوز با جدایی مناسب از یکدیگر به دست داد. - کاهش کف:
به‌ویژه، فراصوت تشکیل کف سطحی را – که مشکلی رایج در تبلور با ضدحلال‌های حاوی الکل است – کاهش داد و در نتیجه ظرفیت پردازش حجمی را بهبود بخشید. - پیشگیری از انسداد:
در طول کارکرد طولانی‌مدت هیچ رسوب‌گرفتگی یا انسدادی مشاهده نشد؛ این امر نقش کاویتاسیون آکوستیکی را در تمیز نگه داشتن سطوح و جلوگیری از ته‌نشست جامد در سلول جریان تأیید می‌کند. - کارکرد پیوسته:
می‌توان فرایند را به‌صورت پیوسته در حال کار نگه داشت، درحالی‌که کیفیت بلورها در زمان‌های مختلف یکنواخت باقی می‌ماند.
تبلور فراصوتی لاکتوز: لاکتوز متبلورشده در شرایط مختلف: انرژی فراصوتی ورودی، کاراگینان یا آب‌پنیر (WPC) افزوده‌شده بر اندازهٔ بلور لاکتوز تأثیر می‌گذارد
مطالعه و تصویر: © Sanchez-García et al., 2018.
سونیکاتور UIP6000hdT مجهز به سلول جریان قابل تحت‌فشار قرار دادن. ژاکت گرمایش/سرمایش امکان فراصوت‌دهی در دماهای بالاتر یا پایین‌تر را فراهم می‌کند.
افزایش مقیاس تبلور فراصوتی لاکتوز
سونیکاتورهای درون‌خطی Hielscher، که در آلمان مطابق با بالاترین استانداردهای صنعتی مهندسی شده‌اند، راهکاری مستحکم برای تبلور پیوستهٔ لاکتوز و سایر جامدات از محلول‌های فوق‌اشباع ارائه می‌دهند. این سامانه‌ها که برای کاربردهای با درجهٔ دارویی طراحی شده‌اند، امکان کنترل دقیق هسته‌زایی و رشد بلور را فراهم می‌کنند و توزیع تکرارپذیر اندازهٔ ذرات و یکنواختی فرایند را تضمین می‌کنند. راکتورهای فراصوتی Hielscher با قابلیت افزایش مقیاس خطی از آزمایشگاه تا تولید، انتقال بی‌وقفهٔ فرایند را امکان‌پذیر می‌کنند و زمان و هزینهٔ توسعه را به حداقل می‌رسانند. این سونیکاتورها همراه با مشاورهٔ فنی جامع، راهکارهایی متناسب با نیاز ارائه می‌دهند که به‌آسانی در گردش‌کارهای تبلور منطبق با cGMP ادغام می‌شوند – و به همین دلیل برای صنایع دارویی، زیست‌فناوری و غذایی ایدئال هستند.
جدول زیر نمایی از ظرفیت تقریبی پردازش سونیکاتورهای ما ارائه می‌دهد:
| حجم هر بچ | دبی | دستگاه‌های پیشنهادی |
|---|---|---|
| 10 تا 50mL | 10 تا 300mL/min | UP200St_TD |
| 1 تا 500mL | 10 تا 200mL/min | UP100H |
| 10 تا 2000mL | 20 تا 400mL/min | UP200Ht, UP400St |
| 0٫1 تا 20L | 0٫2 تا 4L/min | UIP2000hdT |
| 10 تا 100L | 2 تا 10L/min | UIP4000hdT |
| 15 تا 150L | 3 تا 15L/min | UIP6000hdT |
| قابل‌اعمال نیست | 10 تا 100L/min | UIP16000hdT |
| قابل‌اعمال نیست | بیشتر | مجموعه‌ای از UIP16000hdT |
طراحی، ساخت و مشاوره – کیفیت ساخت آلمان
سونیکاتورهای Hielscher به برخورداری از بالاترین استانداردهای کیفیت و طراحی شناخته می‌شوند. استحکام و سهولت کاربری، ادغام بی‌دردسر سونیکاتورهای ما را در تأسیسات صنعتی امکان‌پذیر می‌کند. سونیکاتورهای Hielscher به‌آسانی از عهدهٔ شرایط سخت و محیط‌های کاری دشوار برمی‌آیند.
Hielscher Ultrasonics شرکتی دارای گواهینامهٔ ISO است و بر سونیکاتورهای با عملکرد بالا، مجهز به پیشرفته‌ترین فناوری و برخوردار از کاربری آسان، تأکید ویژه‌ای دارد. البته سونیکاتورهای Hielscher با CE انطباق دارند و الزامات UL، CSA و RoHs را برآورده می‌کنند.
UIP2000hdT، سونیکاتوری قدرتمند با توان 2000 وات مجهز به سلول جریان برای تبلور درون‌خطی صنعتی
منابع علمی / مراجع
- Zettl, M., Kreimer, M., Aigner, I., Mannschott, T., van der Wel, P., Khinast, J., Krumme, M. (2020): Runtime Maximization of Continuous Precipitation in an Ultrasonic Process Chamber. Organic Process Research & Development, 24(4), 2020. 508–519.
- Gielen, B.; Jordens, J.; Thomassen, L.C.J.; Braeken, L.; Van Gerven, T. (2027): Agglomeration Control during Ultrasonic Crystallization of an Active Pharmaceutical Ingredient. Crystals 2017, 7, 40.
- Yanira I. Sánchez-García, Karen S. García-Vega, Martha Y. Leal-Ramos, Ivan Salmeron, Néstor Gutiérrez-Méndez (2018): Ultrasound-assisted crystallization of lactose in the presence of whey proteins and κ-carrageenan. Ultrasonics Sonochemistry, Volume 42, 2018. 714-722.
پرسش‌های متداول
لاکتوز چیست؟
لاکتوز دی‌ساکاریدی متشکل از یک مولکول گلوکز و یک مولکول گالاکتوز است. این ماده کربوهیدرات اصلی شیر و محصولات لبنی است. از نظر شیمیایی، به شکل‌های آنومری α و β وجود دارد و α-لاکتوز مونوهیدرات شکل بلوری غالب آن در شرایط محیطی است.
لاکتوز چه کاربردهایی دارد؟
لاکتوز به‌طور گسترده به‌عنوان یک مادهٔ اولیهٔ عملکردی در صنایع دارویی، غذایی و زیست‌فناوری استفاده می‌شود. در داروسازی، عمدتاً نقش پرکننده یا مادهٔ جانبی را در اشکال دارویی جامد خوراکی دارد. همچنین به‌عنوان سوبسترا در فرایندهای تخمیر و شیرین‌کننده در فرمولاسیون‌های غذایی به کار می‌رود.
تبلور لاکتوز چیست؟
تبلور لاکتوز به فرایند تبدیل لاکتوز حل‌شده در یک محلول فوق‌اشباع به بلورهای جامد گفته می‌شود. این فرایند از طریق هسته‌زایی و سپس رشد بلور رخ می‌دهد و تحت تأثیر دما، غلظت، pH و ترکیب حلال قرار دارد. تبلور کنترل‌شده برای تولید لاکتوز با اندازهٔ ذرات مشخص و خلوص پلی‌مورفی ضروری است.
4 مرحلهٔ تبلور کدام‌اند؟
در طول تبلور، 4 مرحلهٔ تشکیل بلور قابل مشاهده است:
- فوق‌اشباع: ایجاد نیروی محرکهٔ ترمودینامیکی با فراتر رفتن از حد حلالیت.
- هسته‌زایی: تشکیل هسته‌های اولیهٔ فاز جامد از محلول.
- رشد بلور: افزوده شدن مولکول‌های مادهٔ حل‌شونده به هسته‌ها برای تشکیل بلورهای بزرگ‌تر.
- کلوخه‌شدن یا رسیدگی: فرایندهای ثانویه‌ای که در آن‌ها بلورها تجمع می‌یابند یا حل می‌شوند و دوباره رشد می‌کنند و بر توزیع نهایی اندازه تأثیر می‌گذارند.
اینجا بخوانید که فراصوت‌دهی چگونه بر فرایند تبلور تأثیر می‌گذارد!
مادهٔ جانبی چیست؟
مادهٔ جانبی ماده‌ای خنثی است که در محصولات دارویی در کنار مادهٔ مؤثرهٔ دارویی (API) فرمول‌بندی می‌شود. این ماده بدون اعمال اثر درمانی، قابلیت تولید، پایداری، فراهمی زیستی یا پذیرش دارو از سوی بیمار را بهبود می‌بخشد. مواد جانبی رایج شامل رقیق‌کننده‌ها، چسباننده‌ها، واپاشاننده‌ها و روان‌کننده‌ها هستند – لاکتوز یکی از پرکاربردترین رقیق‌کننده‌ها است.
Hielscher Ultrasonics هموژنایزرهای فراصوتی با عملکرد بالا را در مقیاس‌های آزمایشگاهی تا صنعتی تولید می‌کند.