Кристализация на лактоза в проточен режим – от лабораторията до промишлеността

Кристализацията с помощта на ултразвук е ефективна техника за подобряване на образуването на твърда фаза при условия на непрекъснат поток. По-долу представяме изследване, което се фокусира върху кристализацията на лактоза в проточен режим от трикомпонентна система лактоза/вода/изопропанол с използване на камерата за ултразвукова обработка Hielscher UP200St-TD-FlowCell. Прилагането на ултразвук доведе до значителни подобрения в стабилността на системата, морфологията на кристалите и непрекъснатостта на работата. Тук можете да намерите оптимизирания експериментален протокол, основните резултати за ефективността и пътя към увеличаване на мащаба до промишлено ниво.

Интензификация на процеса: кристализация на лактоза чрез ултразвукова обработка

Кристализацията е от съществено значение във фармацевтичната и хранителната промишленост за пречистване и получаване на частици с контролирани характеристики. Традиционните периодични процеси обаче имат ограничения по отношение на възпроизводимостта и образуването на отлагания, особено при увеличаване на мащаба. Непрекъснатата кристализация при ултразвукови условия предлага убедителна алтернатива чрез повишаване на скоростта на зародишообразуване, подобряване на разпределението по размер и намаляване на затрудненията, свързани с отлаганията.

В своето изследване Zettl и колеги (2020) използват моделна хидрофилна система – лактоза монохидрат в смес вода/изопропанол – за да проучат експлоатационните предимства на Hielscher UP200St-TD-FlowCell в конфигурация за непрекъсната кристализация.

Материали и методи – ултразвукова кристализация на лактоза в настолна установка

Материали

• Разтворено вещество: α-лактоза монохидрат
• Система от разтворители: дейонизирана вода и изопропанол в трикомпонентно фазово съотношение, оптимизирано за пресищане с лактоза
• Ултразвуков апарат: UP200St-TD, оборудван с проточна клетка за ултразвукова обработка (TD-FlowCell)

Конфигурация на оборудването
UP200St-TD-FlowCell беше конфигуриран в затворен циркулационен контур за непрекъсната кристализация. Перисталтична помпа циркулираше преситения разтвор на лактоза през камерата за ултразвукова обработка, където чрез ултразвук се предаваше енергия на системата. Контролът на температурата в проточната линия осигуряваше термична стабилност при продължителна работа.

Ултразвукова кристализация на лактоза в непрекъснат режим
(Изследване и изображение: ©Zettl et al., 2020)

Разтворимост на лактозата
Концентрацията на насищане на лактозата, която е дизахарид, съставен от глюкоза и галактоза, във вода при стайна температура (обикновено определяна като 20–25 °C) е приблизително 18,9 wt% при 25°C.
Разтворимостта на лактозата се увеличава с температурата, но не линейно. При 50°C тя нараства до приблизително 31 wt%, а при 70°C е приблизително 45 wt%.

Протокол за непрекъсната кристализация на лактоза

Цел: минимизиране на образуването на отлагания в системата и максимизиране на продължителността на работа при непрекъсната ултразвукова обработка.

Протокол стъпка по стъпка:

1. Приготвяне на захранващия разтвор
   • Разтворете α-лактоза монохидрат в дейонизирана вода при 50°C, за да получите наситен разтвор.
   • За водната суспензия на лактоза добавете 233 g a-лактоза на 1000 g вода
   • Разбърквайте сместа, докато материалът се разтвори напълно.
   • След това оставете разтвора да се охлади до 25°C, за да получите наситен разтвор.
2. Настройване на системата
   • Напълнете проточния контур със захранващия разтвор.
   • Задайте дебит 60 mL/min (оптимален за време на престой от ~30 секунди в ултразвуковата камера).
   • Захранващата суспензия и антиразтворителят се подават през два входни отвора в технологичната камера на ултразвуковата проточна клетка.
   • Задайте дебит 27g/ min за суспензия на лактоза с концентрация 15 wt %. Предизвикайте утаяване чрез добавяне на 27g/min предварително охладен изопропанол (12°C), което води до общ масов дебит 54g/min. (Масовият дебит 54g/min съответства на обемен дебит 60 mL/min)
   • Започнете ултразвуковата обработка при 100% амплитуда. Поддържайте работна температура между 25–30°C.
3. Етап на кристализация
   • Поддържайте непрекъсната ултразвукова обработка без прекъсване. Ултразвуковите апарати на Hielscher са създадени за работа 24/7.
   • Събирайте кристализиралата лактоза от филтърен модул след камерата на всеки 60 минути.
4. Характеризиране след процеса
   • Анализирайте морфологията на кристалите чрез SEM.
   • Определете количествено разпределението на кристалите по размер чрез лазерна дифракция (целева стойност на D50: 80–100 µm).
   • Определете чистотата чрез HPLC (лактоза монохидрат >98%).

Състав на суспензиите на лактоза с масова част на суспендираното твърдо вещество в захранващия поток (w s,f), масова част на суспендираното твърдо вещество в продукта (w s,p), масова част на разтвореното твърдо вещество в продукта (w d,p), масова част на водата в продукта (w H2O,p), масова част на изопропанола в продукта (w IA,p) и масова част на етанола в продукта (w EtOH,p), използвани в изследването на Zettl et al., 2020.

Резултати и предимства на ултразвуковата кристализация на лактоза

• Намаляване на агломерацията:
  Ултразвуковата обработка в проточен режим ефективно потискаше агломерацията на кристалите, като се получаваха добре отделени призматични кристали на лактоза.
• Намаляване на пяната:
  Особено показателно е, че ултразвукът намаляваше образуването на пяна на повърхността – често срещан проблем при кристализация с антиразтворител, включваща алкохоли – и по този начин подобряваше обемния капацитет за обработка.
• Предотвратяване на запушването:
  По време на продължителната работа не се наблюдаваха отлагания или запушване, което потвърждава ролята на акустичната кавитация за поддържане на чисти повърхности и предотвратяване на отлагането на твърди вещества в проточната клетка.
• Непрекъсната работа:
  Процесът може да се поддържа в непрекъснат режим на работа, като качеството на кристалите остава постоянно в различните моменти от времето.

Ултразвукова кристализация на лактоза: лактоза, кристализирала при различни условия: подаваната ултразвукова енергия, добавеният карагенан или суроватка (WPC) влияят върху размера на кристалите на лактозата
изследване и снимка: © Sanchez-García et al., 2018.

Увеличаване на мащаба на ултразвуковата кристализация на лактоза

Проточните ултразвукови апарати на Hielscher, проектирани в Германия според най-високите промишлени стандарти, предлагат надеждно решение за непрекъсната кристализация на лактоза и други твърди вещества от преситени разтвори. Разработени за приложения с фармацевтични изисквания за качество, тези системи поддържат прецизен контрол върху зародишообразуването и растежа на кристалите, осигурявайки възпроизводими разпределения на частиците по размер и постоянство на процеса. С линейно увеличаване на мащаба от лабораторно до производствено ниво ултразвуковите реактори на Hielscher позволяват безпроблемно прехвърляне на процеса, като минимизират времето и разходите за разработване. В съчетание с цялостни технически консултации тези ултразвукови апарати предоставят индивидуално адаптирани решения, които лесно се интегрират в работни процеси за кристализация, съответстващи на cGMP – което ги прави идеални за фармацевтичната, биотехнологичната и хранителната промишленост.

Таблицата по-долу дава представа за приблизителния капацитет за обработка на нашите ултразвукови апарати:

Проектиране, производство и консултации – качество, произведено в Германия

Ултразвуковите апарати на Hielscher са добре известни с най-високото си качество и най-високите си стандарти за проектиране. Здравината и лесното управление позволяват безпроблемното интегриране на нашите ултразвукови апарати в промишлени съоръжения. Ултразвуковите апарати на Hielscher лесно се справят с тежки условия и взискателни среди.

Hielscher Ultrasonics е компания, сертифицирана по ISO, и поставя специален акцент върху високопроизводителните ултразвукови апарати, които се отличават с най-съвременни технологии и удобство за потребителя. Разбира се, ултразвуковите апарати на Hielscher съответстват на CE и отговарят на изискванията на UL, CSA и RoHs.