Inlinekristallisation av laktos – från laboratorium till industri

Ultraljudsassisterad kristallisation är en effektiv teknik för att främja bildningen av fast fas under kontinuerliga flödesförhållanden. Nedan presenterar vi en studie som fokuserar på inlinekristallisation av laktos ur ett ternärt system av laktos/vatten/isopropanol med hjälp av Hielscher UP200St-TD-FlowCell som ultraljudsbehandlingskammare. Användningen av ultraljud gav betydande förbättringar av systemstabiliteten, kristallmorfologin och driftskontinuiteten. Här hittar du det optimerade försöksprotokollet, de viktigaste prestandaresultaten och vägen till industriell uppskalning.

Processintensifiering: laktoskristallisation med ultraljudsbehandling

Kristallisation är avgörande inom läkemedels- och livsmedelsindustrin för rening och styrning av partikelegenskaper. Traditionella satsvisa processer har dock begränsningar vad gäller reproducerbarhet och beläggningsbildning, särskilt vid uppskalning. Kontinuerlig kristallisation under ultraljudsbehandling erbjuder ett attraktivt alternativ genom att öka kärnbildningshastigheten, förbättra storleksfördelningen och minska problem relaterade till beläggningsbildning.

I sin studie använder Zettl och kollegor (2020) ett hydrofilt modellsystem – laktosmonohydrat i en blandning av vatten/isopropanol – för att undersöka de driftsmässiga fördelarna med Hielscher UP200St-TD-FlowCell i en konfiguration för kontinuerlig kristallisation.

Material och metoder – ultraljudsbaserad laktoskristallisation i bänkskala

Material

• Löst ämne: α-laktosmonohydrat
• Lösningsmedelssystem: avjoniserat vatten och isopropanol i ett ternärt fasförhållande optimerat för övermättnad av laktos
• Ultraljudsapparat: UP200St-TD utrustad med genomströmningscellen för ultraljudsbehandling (TD-FlowCell)

Utrustningskonfiguration
UP200St-TD-FlowCell konfigurerades i en sluten krets för kontinuerlig kristallisation. En peristaltisk pump cirkulerade den övermättade laktoslösningen genom ultraljudsbehandlingskammaren, där energi tillfördes systemet genom ultraljud. Temperaturreglering i flödet säkerställde termisk stabilitet under långvarig drift.

Ultraljudsbaserad laktoskristallisation i kontinuerlig drift
(Studie och bild: ©Zettl et al., 2020)

Laktosens löslighet
Mättnadskoncentrationen för laktos, som är en disackarid bestående av glukos och galaktos, i vatten vid rumstemperatur (vanligen definierad som 20–25 °C) är cirka 18,9 wt% vid 25°C.
Laktosens löslighet ökar med temperaturen, men inte linjärt. Vid 50°C stiger den till cirka 31 wt%, och vid 70°C är den cirka 45 wt%.

Protokoll för kontinuerlig laktoskristallisation

Mål: minimera beläggningsbildning i systemet och maximera drifttiden under kontinuerlig ultraljudsbehandling.

Stegvis protokoll:

1. Beredning av matningslösning
   • Lös upp α-laktosmonohydrat i avjoniserat vatten vid 50°C för att erhålla en mättad lösning.
   • För den vattenbaserade laktossuspensionen, tillsätt 233 g a-laktos per 1000 g vatten
   • Rör om blandningen tills materialet är helt upplöst.
   • Låt därefter lösningen svalna till 25°C för att erhålla en mättad lösning.
2. Systeminställning
   • Fyll flödeskretsen med matningslösningen.
   • Ställ in flödet på 60 mL/min (optimalt för en uppehållstid på ~30 sekunder i ultraljudskammaren).
   • Matningssuspensionen och antisolventet matas via två inmatningsportar in i ultraljudsflödescellens processkammare.
   • Ställ in flödet av laktossuspension med 15 wt % på 27g/ min. Framkalla utfällning genom att tillsätta 27g/min förkyld isopropanol (12°C), vilket ger ett totalt massflöde på 54g/min. (Massflödet på 54g/min motsvarar ett volymflöde på 60 mL/min)
   • Starta ultraljudsbehandlingen vid 100% amplitud. Håll driftstemperaturen mellan 25–30°C.
3. Kristallisationsfas
   • Upprätthåll kontinuerlig ultraljudsbehandling utan avbrott. Hielschers ultraljudsapparater är byggda för drift dygnet runt, alla dagar i veckan.
   • Samla upp kristalliserad laktos från en nedströms placerad filtermodul var 60:e minut.
4. Karakterisering efter processen
   • Analysera kristallmorfologin med SEM.
   • Kvantifiera kristallstorleksfördelningen med laserdiffraktion (målvärde för D50: 80–100 µm).
   • Bestäm renheten med HPLC (laktosmonohydrat >98%).

Sammansättning av laktossuspensioner med massfraktion av suspenderat fast material i inmatningen (w s,f), massfraktion av suspenderat fast material i produkten (w s,p), massfraktion av löst fast material i produkten (w d,p), massfraktion av vatten i produkten (w H2O,p), massfraktion av isopropanol i produkten (w IA,p) och massfraktion av etanol i produkten (w EtOH,p) som användes i studien av Zettl et al., 2020.

Resultat och fördelar med ultraljudsassisterad laktoskristallisation

• Minskad agglomerering:
  Ultraljudsbehandling inline hämmade effektivt kristallagglomerering och gav väl separerade, prismatiska laktoskristaller.
• Minskad skumbildning:
  Ultraljud minskade särskilt skumbildningen på ytan – ett vanligt problem vid kristallisation med antilösningsmedel där alkoholer ingår – och förbättrade därmed den volymetriska genomströmningskapaciteten.
• Förebyggande av igensättning:
  Ingen beläggningsbildning eller igensättning observerades under långvarig drift, vilket bekräftar den akustiska kavitationens roll i att hålla ytor rena och förhindra avlagring av fast material i flödescellen.
• Kontinuerlig drifttid:
  Processen kan hållas i kontinuerlig drift, med bibehållen kristallkvalitet vid olika tidpunkter.

Ultraljudsassisterad laktoskristallisation: Laktos kristalliserad under olika förhållanden: tillförsel av ultraljudsenergi, tillsatt karragenan eller vassle (WPC) påverkar laktoskristallernas storlek
studie och bild: © Sanchez-García et al., 2018.

Uppskalning av ultraljudsassisterad laktoskristallisation

Hielschers ultraljudsapparater för inlinebehandling, utvecklade i Tyskland enligt de högsta industriella standarderna, erbjuder en robust lösning för kontinuerlig kristallisation av laktos och andra fasta ämnen ur övermättade lösningar. Dessa system är utformade för tillämpningar med krav på läkemedelskvalitet och möjliggör exakt kontroll av kärnbildning och kristalltillväxt, vilket säkerställer reproducerbara partikelstorleksfördelningar och en jämn process. Med linjär skalbarhet från laboratorie- till produktionsskala möjliggör Hielschers ultraljudsreaktorer en sömlös processöverföring som minimerar utvecklingstid och kostnader. I kombination med omfattande teknisk rådgivning erbjuder dessa ultraljudsapparater skräddarsydda lösningar som enkelt integreras i kristallisationsprocesser som uppfyller cGMP-kraven – vilket gör dem idealiska för läkemedels-, bioteknik- och livsmedelsindustrin.

Tabellen nedan ger en uppfattning om den ungefärliga bearbetningskapaciteten hos våra ultraljudsapparater:

Konstruktion, tillverkning och rådgivning – kvalitet tillverkad i Tyskland

Hielschers ultraljudsapparater är välkända för att uppfylla de högsta kvalitets- och konstruktionsstandarderna. Robusthet och enkel användning möjliggör smidig integrering av våra ultraljudsapparater i industrianläggningar. Hielschers ultraljudsapparater klarar enkelt tuffa förhållanden och krävande miljöer.

Hielscher Ultrasonics är ett ISO-certifierat företag och lägger särskild vikt vid högpresterande ultraljudsapparater med den senaste tekniken och hög användarvänlighet. Självklart är Hielschers ultraljudsapparater CE-kompatibla och uppfyller kraven enligt UL, CSA och RoHs.