Laktos inline kristallisation – från labb till industri

Ultraljudsassisterad kristallisation är en effektiv teknik för att förbättra bildandet av fasta ämnen under kontinuerliga flödesförhållanden. Nedan presenterar vi en studie som fokuserar på inline-kristallisation av laktos från ett laktos/vatten/isopropanol-ternärt system, med hjälp av Hielscher UP200St-TD-FlowCell ultraljudsbehandlingskammare. Tillämpningen av ultraljud gav signifikanta förbättringar av systemets stabilitet, kristallmorfologi och körtidskontinuitet. Här hittar du det optimerade experimentella protokollet, viktiga prestandaresultat och vägen till industriell uppskalning.

Processintensifiering: Laktoskristallisation med hjälp av ultraljudsbehandling

Kristallisation är viktigt inom läkemedels- och livsmedelsindustrin för rening och partikelteknik. Traditionella batchprocesser lider dock av begränsningar i reproducerbarhet och nedsmutsning, särskilt under uppskalning. Kontinuerlig kristallisation under ultraljudsförhållanden erbjuder ett övertygande alternativ genom att förbättra kärnbildningshastigheterna, förbättra storleksfördelningen och mildra nedsmutsningsrelaterade utmaningar.

I sin studie använder Zettl och kollegor (2020) ett modellhydrofilt system - laktosmonohydrat i en vatten/isopropanolblandning - för att undersöka de operativa fördelarna med Hielscher UP200St-TD-FlowCell i en kontinuerlig kristallisationskonfiguration.

Material och metoder – Ultraljud laktoskristallisering på bänkskiva

Material

• Löst ämne: α-laktosmonohydrat
• Lösningsmedelssystem: Avjoniserat vatten och isopropanol i ett ternära fasförhållande optimerat för laktosövermättnad
• Ultraljudsbehandling: UP200St-TD utrustad med genomströmningsbehandling av ultraljudsbehandling (TD-FlowCell)

Konfiguration av utrustning
UP200St-TD-FlowCell konfigurerades i en kontinuerlig kristallisationskrets med sluten slinga. En peristaltisk pump cirkulerade den övermättade laktoslösningen genom ultraljudsbehandlingskammaren, där ultraljud överförs energi till systemet. Inline-temperaturkontroll säkerställde termisk stabilitet under långvarig drift.

Ultraljud laktoskristallisation i kontinuerligt läge
(Studie och bild: ©Zettl et al., 2020)

Löslighet av laktos
Mättnadskoncentrationen av laktos, som är en disackarid som består av glukos och galaktos, i vatten vid rumstemperatur (vanligen definierat som 20–25 °C) är cirka 18,9 viktprocent vid 25 °C.
Laktoslösligheten ökar med temperaturen, men inte linjärt. Vid 50 °C stiger den till ca 31 viktprocent och vid 70 °C är den ca 45 viktprocent.

Protokoll för kontinuerlig laktoskristallisation

Mål: Minimera nedsmutsning av systemet och maximera körtiden under kontinuerlig ultraljudsbehandling.

Steg-för-steg-protokoll:

1. Beredning av foderlösning
   • Lös upp α-laktosmonohydrat i avjoniserat vatten vid 50 °C för att få en mättad lösning.
   • För den vattenhaltiga laktossuspensionen, tillsätt 233 g a-laktos per 1000 g vatten
   • Rör om blandningen tills materialet är helt upplöst.
   • Låt sedan lösningen svalna till 25 °C för att få en mättad lösning.
2. Systeminställningar
   • Fyll flödeskretsen med matningslösningen.
   • Ställ in flödeshastigheten på 60 ml/min (optimalt för uppehållstid på ~30 sekunder i ultraljudskammaren).
   • Matningssuspensionen och lösningsmedlet matas via två matningsportar in i processkammaren i ultraljudsflödescellen.
   • Ställ in flödeshastigheten på 27 g/min för 15 viktprocent laktossuspension. Inducera utfällning genom tillsats av 27 g/min förkyld isopropanol (12 °C), vilket ger ett totalt massflöde på 54 g/min. (Massflödet på 54 g/min motsvarar ett volymflöde på 60 ml/min)
   • Initiera ultraljudsbehandling vid 100% amplitud. Håll driftstemperaturen mellan 25–30 °C.
3. Kristallisationsfas
   • Upprätthålla kontinuerlig ultraljudsbehandling utan avbrott. Hielscher sonikatorer är byggda för 24/7 drift.
   • Samla upp kristalliserad laktos från en nedströms filtermodul var 60:e minut.
4. Karakterisering efter processen
   • Analysera kristallmorfologi via SEM.
   • Kvantifiera kristallstorleksfördelningen med hjälp av laserdiffraktion (D50-mål: 80–100 μm).
   • Determine purity via HPLC (lactose monohydrate >98%).

Sammansättning av laktossuspensioner med suspenderad fast massfraktion i tillförseln (w s,f), suspenderad massfraktion av fast ämne i produkten (w s,p), fraktion av löst fast ämne i produkten (w d,p), vattenmassfraktion i produkten (w H2O,p), isopropanolmassfraktion i produkten (w IA,p) och etanolmassfraktion i produkten (w EtOH, p) används i studien av Zettl et al., 2020.

Resultat och fördelar med ultraljud laktoskristallisation

• Begränsning av agglomeration:
  Inline ultraljud effektivt undertryckt kristall agglomeration, vilket ger väl separerade, prismatiska laktoskristaller.
• Minskning av skum:
  Noterbart är att ultraljud minskade bildningen av ytskum - ett vanligt problem vid antilösningsmedelskristalliseringar som involverar alkoholer - vilket förbättrade volymetrisk genomströmning.
• Förebyggande av igensättning:
  Ingen nedsmutsning eller igensättning observerades under långvarig drift, vilket bekräftar den roll som akustisk kavitation spelar för att upprätthålla rena ytor och förhindra fast avsättning i flödescellen.
• Kontinuerlig körtid:
  Processen kan upprätthållas i kontinuerlig drift, med kristallkvalitet som förblir konsekvent över tidpunkter.

Ultraljud laktoskristallisering: Laktos kristalliserad under olika förhållanden: ultraljud energitillförsel, tillsatt karragenan eller vassle (WPC) påverkar laktoskristallstorleken
studie och bild: © Sanchez-García et al., 2018.

Uppskalning av ultraljudskristallisering av laktos

Hielscher inline sonikatorer, konstruerade i Tyskland till de högsta industriella standarderna, erbjuder en robust lösning för kontinuerlig kristallisation av laktos och andra fasta ämnen från övermättade lösningar. Dessa system är utformade för tillämpningar av farmaceutisk kvalitet och stöder exakt kontroll över kärnbildning och kristalltillväxt, vilket säkerställer reproducerbara partikelstorleksfördelningar och processkonsistens. Med linjär skalbarhet från labb till produktionsskala möjliggör Hielschers ultraljudsreaktorer sömlös processöverföring, vilket minimerar utvecklingstid och kostnader. Tillsammans med omfattande teknisk rådgivning ger dessa sonikatorer skräddarsydda lösningar som enkelt integreras i cGMP-kompatibla kristallisationsarbetsflöden, vilket gör dem idealiska för läkemedels-, bioteknik- och livsmedelsindustrin.

Tabellen nedan ger dig en indikation på den ungefärliga bearbetningskapaciteten hos våra ultraljudsapparater:

Design, tillverkning och rådgivning – Kvalitet tillverkad i Tyskland

Hielscher ultraljudsapparater är välkända för sina högsta kvalitets- och designstandarder. Robusthet och enkel drift möjliggör en smidig integration av våra ultraljudsapparater i industriella anläggningar. Tuffa förhållanden och krävande miljöer hanteras enkelt av Hielscher ultraljudsapparater.

Hielscher Ultrasonics är ett ISO-certifierat företag och lägger särskild vikt vid högpresterande ultraljudsapparater med den senaste tekniken och användarvänligheten. Naturligtvis är Hielscher ultraljudsapparater CE-kompatibla och uppfyller kraven i UL, CSA och RoHs.