صياغة ناقلات دوائية دهنية ذات بنية نانوية بالموجات فوق الصوتية

الناقلات الدهنية ذات البنية النانوية (NLCs) هي شكل متقدم من أنظمة توصيل الدواء النانوية الحجم، تتميز بنواة دهنية وغلاف قابل للذوبان في الماء. تتمتع هذه الناقلات بثبات عالٍ، وتحمي الجزيئات الحيوية الفعالة من التحلل، وتتيح إطلاقًا مستدامًا للدواء. تُعد المعالجة بالموجات فوق الصوتية تقنية موثوقة وفعالة وبسيطة لإنتاج ناقلات دهنية ذات بنية نانوية محمّلة بالدواء.

تحضير الناقلات الدهنية ذات البنية النانوية بالموجات فوق الصوتية

تحتوي الناقلات الدهنية ذات البنية النانوية (NLCs) على دهن صلب ودهن سائل ومادة خافضة للتوتر السطحي في وسط مائي، مما يمنحها خصائص جيدة من حيث الذوبانية والتوافر الحيوي. تُستخدم هذه الناقلات على نطاق واسع لصياغة أنظمة مستقرة لحمل الدواء تتمتع بتوافر حيوي عالٍ وإطلاق مستدام للدواء. ولها نطاق واسع من التطبيقات، بدءًا من الإعطاء الفموي وصولًا إلى الإعطاء بالحقن، بما في ذلك الإعطاء الموضعي/عبر الجلد، والعيني، والرئوي.
يُعد التشتيت والاستحلاب بالموجات فوق الصوتية تقنية موثوقة وفعالة لتحضير ناقلات دهنية ذات بنية نانوية محمّلة بالمركبات الفعالة. وتتمثل الميزة الرئيسية لتحضير هذه الناقلات بالموجات فوق الصوتية في عدم الحاجة إلى مذيب عضوي أو كميات كبيرة من المواد الخافضة للتوتر السطحي أو المركبات المضافة. وتُعد صياغتها بالموجات فوق الصوتية طريقة بسيطة نسبيًا، إذ يُضاف الدهن المنصهر إلى محلول المادة الخافضة للتوتر السطحي، ثم يُعالج بالموجات فوق الصوتية.

بروتوكولات نموذجية لتحميل الناقلات الدهنية ذات البنية النانوية بالموجات فوق الصوتية

ناقلات دهنية ذات بنية نانوية محمّلة بالديكساميثازون بواسطة المعالجة بالموجات فوق الصوتية
حُضّر نظام غير سام من الناقلات الدهنية ذات البنية النانوية، يُحتمل استخدامه في التطبيقات العينية، بالمعالجة بالموجات فوق الصوتية، مما أدى إلى توزيع ضيق للأحجام وكفاءة عالية في احتجاز الديكساميثازون وتحسين النفاذ. وحُضّرت أنظمة الناقلات الدهنية ذات البنية النانوية بالموجات فوق الصوتية باستخدام جهاز معالجة بالموجات فوق الصوتية Hielscher UP200S ، مع استخدام Compritol 888 ATO وMiglyol 812N وCremophor RH60 كمكونات.
أُذيبت المادة الدهنية الصلبة والمادة الدهنية السائلة والمادة الخافضة للتوتر السطحي باستخدام مقلب مغناطيسي مزود بالتسخين عند 85ºC. ثم أُضيف الديكساميثازون إلى المزيج الدهني المنصهر وشُتّت فيه. وسُخّن الماء النقي عند 85ºC، وعولج الطوران بالموجات فوق الصوتية (بسعة اهتزاز 70% لمدة 10 min) باستخدام Hielscher UP200S ، وهو مجانس بالموجات فوق الصوتية. وبُرّد نظام الناقلات الدهنية ذات البنية النانوية في حمام ثلجي.
تُظهر الناقلات المحضّرة بالموجات فوق الصوتية توزيعًا ضيقًا للأحجام وكفاءة عالية في احتجاز DXM وتحسينًا للنفاذ.
يوصي الباحثون باستخدام تركيز منخفض من المادة الخافضة للتوتر السطحي وتركيز منخفض من الدهون (مثل 2.5% للمادة الخافضة للتوتر السطحي و10% لإجمالي الدهون)، لأن معلمات الثبات الحاسمة (Z_ave، ZP، PDI) وسعة تحميل الدواء (EE%) تكون عندئذٍ مناسبة، بينما يمكن أن يبقى تركيز عامل الاستحلاب عند مستويات منخفضة.
(راجع Kiss et al. 2019)

ناقلات دهنية ذات بنية نانوية محمّلة ببالميتات الريتينيل بواسطة المعالجة بالموجات فوق الصوتية
الريتينويد مكوّن يُستخدم على نطاق واسع في العلاجات الجلدية للتجاعيد. والريتينول وبالميتات الريتينيل مركبان من مجموعة الريتينويدات، يمتلكان القدرة على زيادة سماكة البشرة ويتميزان بالفعالية كعاملين مضادين للتجاعيد.
حُضّرت صيغة الناقلات الدهنية ذات البنية النانوية باستخدام طريقة المعالجة بالموجات فوق الصوتية. واحتوت الصيغة على 7.2% من بالميتات السيتيل، و4.8% من حمض الأولييك، و10% من Tween 80، و10% من الغليسرين، و2% من بالميتات الريتينيل. واتُّبعت الخطوات التالية لإنتاج ناقلات دهنية ذات بنية نانوية محمّلة ببالميتات الريتينيل: يُمزج خليط الدهون المنصهرة مع المادة الخافضة للتوتر السطحي والمادة المساعدة الخافضة للتوتر السطحي والغليسرين والماء منزوع الأيونات عند 60–70°C. ويُحرّك هذا المزيج باستخدام خلاط عالي القص عند 9800rpm لمدة 5 min. وبعد تكوّن المستحلب الأولي، يُعالج فورًا بالموجات فوق الصوتية باستخدام مجانس بالموجات فوق الصوتية من نوع المسبار لمدة 2 min. ثم حُفظت الناقلات الناتجة في درجة حرارة الغرفة لمدة 24 h. وخُزّن المستحلب في درجة حرارة الغرفة لمدة 24 h، وقيس حجم الجسيمات النانوية. وأظهرت صيغة الناقلات أحجام جسيمات في نطاق 200–300nm. وتتميز الناقلات الناتجة بمظهر أصفر شاحب، وحجم قطيرات يبلغ 258±15.85 nm، ومؤشر تعدد تشتت يبلغ 0.31±0.09. وتُظهر صورة المجهر الإلكتروني النافذ (TEM) أدناه الناقلات الدهنية ذات البنية النانوية المحمّلة ببالميتات الريتينيل والمحضّرة بالموجات فوق الصوتية.
(راجع Pamudji et al. 2015)

مورفولوجيا الناقلات الدهنية ذات البنية النانوية المحمّلة ببالميتات الريتينيل والمصاغة بالموجات فوق الصوتية: (A) تكبير 10000x، و(B) تكبير 20000x، و(C) تكبير 40000x
المصدر: Pamudji et al. 2016

ناقلات دهنية ذات بنية نانوية محمّلة بـZingiber zerumbet بواسطة المعالجة بالموجات فوق الصوتية
تتكون الناقلات الدهنية ذات البنية النانوية من مزيج من دهن صلب ودهن سائل ومادة خافضة للتوتر السطحي. وهي أنظمة ممتازة لتوصيل الدواء، تُستخدم لإعطاء المواد الفعالة حيويًا ذات الذوبانية الضعيفة في الماء وزيادة توافرها الحيوي بدرجة كبيرة.
اتُّبعت الخطوات التالية لصياغة ناقلات دهنية ذات بنية نانوية محمّلة بـZingiber zerumbet. مُزج 1% من الدهن الصلب، أي أحادي ستيرات الغليسيريل، مع 4% من الدهن السائل، أي زيت جوز الهند البكر، وأُذيبا عند 50°C للحصول على طور دهني متجانس وشفاف. ثم أُضيف 1% من زيت Zingiber zerumbet إلى الطور الدهني، مع الحفاظ باستمرار على درجة الحرارة أعلى بمقدار 10°C من درجة انصهار أحادي ستيرات الغليسيريل. ولتحضير الطور المائي، مُزج الماء المقطر وTween 80 وليسيثين الصويا بالنسب الصحيحة. وأُضيف المزيج المائي فورًا إلى المزيج الدهني لتكوين مزيج مستحلب أولي. ثم جُونس المستحلب الأولي باستخدام مجانس عالي القص عند 11,000 rpm لمدة 1 min. وبعد ذلك، عولج المستحلب الأولي بالموجات فوق الصوتية باستخدام جهاز معالجة بالموجات فوق الصوتية من نوع المسبار بسعة اهتزاز 50% لمدة 20 min. وأخيرًا، بُرّدت مشتتات الناقلات في حمام ماء مثلج إلى درجة حرارة الغرفة (25±1°C)، بهدف تبريد المعلّق بسرعة في الحمام البارد لمنع تجمع الجسيمات. وخُزّنت الناقلات عند 4°C.
تُظهر الناقلات المحمّلة بـZingiber zerumbet حجمًا مقداره 80.47±1.33 بالنانومتر، ومؤشر تعدد تشتت مستقرًا يبلغ 0.188±2.72، وشحنة جهد زيتا تبلغ -38.9±2.11. وتُظهر كفاءة التغليف قدرة الناقل الدهني على تغليف زيت Zingiber zerumbet بكفاءة تتجاوز 80%.
(راجع Rosli et al. 2015)

ناقلات دهنية ذات بنية نانوية محمّلة بالفالساراتان بواسطة المعالجة بالموجات فوق الصوتية
الفالساراتان هو حاصر لمستقبلات الأنجيوتنسين II يُستخدم في الأدوية الخافضة لضغط الدم. ويتمتع الفالسارتان بتوافر حيوي منخفض لا يتجاوز نحو 23% بسبب ضعف ذوبانيته في الماء. وقد أتاح استخدام طريقة استحلاب المصهور بالموجات فوق الصوتية تحضير ناقلات دهنية ذات بنية نانوية محمّلة بالفالساراتان تتميز بتوافر حيوي محسّن بدرجة كبيرة.
ببساطة، مُزج محلول زيتي من Val مع كمية محددة من مادة دهنية منصهرة عند درجة حرارة أعلى بمقدار 10°C من نقطة انصهار الدهن. وحُضّر محلول مائي للمادة الخافضة للتوتر السطحي بإذابة أوزان محددة من Tween 80 وديوكسي كولات الصوديوم. ثم سُخّن محلول المادة الخافضة للتوتر السطحي إلى درجة الحرارة نفسها، ومُزج مع المحلول الزيتي المحتوي على الدهن والدواء باستخدام المعالجة بالموجات فوق الصوتية بالمسبار لمدة 3 min لتكوين مستحلب. ثم شُتّت المستحلب المتكوّن في ماء مبرد بواسطة التحريك المغناطيسي لمدة 10 min. وفُصلت الناقلات المتكوّنة بالطرد المركزي. وأُخذت عينات من السائل الفوقاني وحُلّلت لتحديد تركيز Val باستخدام طريقة HPLC متحقق من صلاحيتها.
تتمتع طريقة استحلاب المصهور بالموجات فوق الصوتية بعدة مزايا، منها البساطة والحد الأدنى من ظروف الإجهاد وعدم استخدام المذيبات العضوية السامة. وبلغت أقصى كفاءة احتجاز محققة 75.04%
(راجع Albekery et al. 2017)

أُدمجت أيضًا مركبات فعالة أخرى، مثل باكليتاكسيل وكلوتريمازول ودومبيريدون وبويرارين وميلوكسيكام، بنجاح في الجسيمات النانوية الدهنية الصلبة والناقلات الدهنية ذات البنية النانوية باستخدام تقنيات الموجات فوق الصوتية. (راجع Bahari and Hamishehkar 2016)

التجانس البارد بالموجات فوق الصوتية

عند استخدام تقنية التجانس البارد لتحضير الناقلات الدهنية ذات البنية النانوية، تُذاب الجزيئات الفعالة دوائيًا، أي الدواء، في المصهور الدهني، ثم تُبرّد بسرعة باستخدام النيتروجين السائل أو الثلج الجاف. وتتصلب الدهون أثناء التبريد. ثم تُطحن الكتلة الدهنية الصلبة إلى حجم الجسيمات النانوية. وتُشتّت الجسيمات النانوية الدهنية في محلول بارد من المادة الخافضة للتوتر السطحي، فينتج معلّق أولي بارد. وأخيرًا، يُعالج هذا المعلّق بالموجات فوق الصوتية في درجة حرارة الغرفة، وغالبًا باستخدام مفاعل خلية التدفق بالموجات فوق الصوتية.
نظرًا إلى أن المواد تُسخّن مرة واحدة فقط في الخطوة الأولى، يُستخدم التجانس البارد بالموجات فوق الصوتية أساسًا لصياغة الأدوية الحساسة للحرارة. ولأن العديد من الجزيئات الفعالة حيويًا والمركبات الصيدلانية عرضة للتحلل الحراري، يُعد التجانس البارد بالموجات فوق الصوتية تطبيقًا واسع الاستخدام. ومن المزايا الإضافية لتقنية التجانس البارد تجنّب الطور المائي، مما يسهّل تغليف الجزيئات المحبة للماء، التي قد تتوزع بخلاف ذلك من الطور الدهني السائل إلى الطور المائي أثناء التجانس الساخن.

التجانس الساخن بالموجات فوق الصوتية

عند استخدام المعالجة بالموجات فوق الصوتية كتقنية تجانس ساخن، تُشتّت الدهون المنصهرة والمركب الفعال (أي المكوّن الفعال دوائيًا) في مادة ساخنة خافضة للتوتر السطحي، مع التحريك المكثف للحصول على مستحلب أولي. وفي عملية التجانس الساخن، من المهم تسخين كلا المحلولين، أي معلّق الدهن/الدواء والمادة الخافضة للتوتر السطحي، إلى درجة الحرارة نفسها (أعلى بنحو 5–10°C من نقطة انصهار الدهن الصلب). وفي الخطوة الثانية، يُعالج المستحلب الأولي بالموجات فوق الصوتية عالية الأداء مع الحفاظ على درجة الحرارة.

أجهزة معالجة بالموجات فوق الصوتية عالية الأداء للناقلات الدهنية ذات البنية النانوية

تُستخدم أنظمة الموجات فوق الصوتية القوية من Hielscher Ultrasonics في جميع أنحاء العالم في البحث والتطوير والإنتاج الصيدلاني لإنتاج ناقلات دوائية نانوية عالية الجودة، مثل الجسيمات النانوية الدهنية الصلبة (SLNs)، والناقلات الدهنية ذات البنية النانوية (NLCs)، والمستحلبات النانوية، والكبسولات النانوية. ولتلبية متطلبات عملائها، توفر Hielscher أجهزة معالجة بالموجات فوق الصوتية تتراوح من المجانس المخبري المدمج والقوي المحمول باليد والأجهزة المكتبية إلى أنظمة الموجات فوق الصوتية الصناعية المتكاملة لإنتاج كميات كبيرة من الصيغ الصيدلانية. وتتوفر مجموعة واسعة من السونوترودات والمفاعلات فوق الصوتية لضمان إعداد مثالي لإنتاج الناقلات الدهنية ذات البنية النانوية (NLCs). وتتيح متانة معدات الموجات فوق الصوتية من Hielscher التشغيل بنظام 24/7 تحت أحمال عمل شديدة وفي البيئات الصعبة.
لتمكين عملائنا من الالتزام بممارسات التصنيع الجيد (GMP) وإرساء عمليات موحّدة، تُجهّز جميع أجهزة المعالجة الرقمية بالموجات فوق الصوتية ببرمجيات ذكية لضبط معلمة المعالجة بالموجات فوق الصوتية بدقة، والتحكم المستمر في العملية، والتسجيل التلقائي لجميع معلمات العملية المهمة على بطاقة SD مدمجة. وتعتمد جودة المنتج العالية على التحكم في العملية والحفاظ باستمرار على معايير معالجة عالية. وتساعدك أجهزة المعالجة بالموجات فوق الصوتية من Hielscher على مراقبة عمليتك وتوحيدها!

يمكن لمعالجات الموجات فوق الصوتية الصناعية من Hielscher Ultrasonics توفير سعات اهتزاز عالية جدًا. ويمكن بسهولة التشغيل المستمر بسعات اهتزاز تصل إلى 200µm بنظام 24/7. وللحصول على سعات اهتزاز أعلى، تتوفر سونوترودات فوق صوتية مخصصة. وتتيح متانة معدات الموجات فوق الصوتية من Hielscher التشغيل بنظام 24/7 تحت أحمال عمل شديدة وفي البيئات الصعبة.
يقدم الجدول أدناه مؤشرًا على سعة المعالجة التقريبية لأجهزتنا للمعالجة بالموجات فوق الصوتية: