تبلور اللاكتوز داخل خط المعالجة – من المختبر إلى الصناعة
التبلور بمساعدة الموجات فوق الصوتية تقنية فعالة لتعزيز تكوّن المواد الصلبة في ظروف التدفق المستمر. نعرض أدناه دراسة تركز على تبلور اللاكتوز داخل خط المعالجة من نظام ثلاثي المكونات يتألف من اللاكتوز/الماء/الأيزوبروبانول، باستخدام حجرة المعالجة بالموجات فوق الصوتية Hielscher UP200St-TD-FlowCell. أدى تطبيق الموجات فوق الصوتية إلى تحسينات كبيرة في استقرار النظام، ومورفولوجيا البلورات، واستمرارية زمن التشغيل. تجد هنا البروتوكول التجريبي المحسّن، ونتائج الأداء الرئيسية، ومسار التوسع إلى النطاق الصناعي.
تكثيف العمليات: تبلور اللاكتوز باستخدام المعالجة بالموجات فوق الصوتية
التبلور ضروري في الصناعات الدوائية والغذائية للتنقية وهندسة الجسيمات. ومع ذلك، تعاني عمليات الدفعات التقليدية من قيود تتعلق بقابلية تكرار النتائج وتكوّن الترسبات، ولا سيما أثناء التوسع في النطاق. يوفر التبلور المستمر في ظروف المعالجة بالموجات فوق الصوتية بديلاً مجديًا من خلال زيادة معدلات التنوي، وتحسين توزيع الأحجام، والتخفيف من التحديات المرتبطة بتكوّن الترسبات.
يستخدم Zettl وزملاؤه (2020) في دراستهم نظامًا نموذجيًا محبًا للماء – لاكتوز أحادي الهيدرات في مزيج من الماء/الأيزوبروبانول – لدراسة المزايا التشغيلية لجهاز Hielscher UP200St-TD-FlowCell ضمن تهيئة للتبلور المستمر.
UP200St_TD
المواد والطرق – تبلور اللاكتوز بالموجات فوق الصوتية على منضدة المختبر
المواد
- المذاب: α-لاكتوز أحادي الهيدرات
- نظام المذيبات: ماء منزوع الأيونات وأيزوبروبانول بنسبة أطوار ثلاثية محسّنة لتحقيق فرط إشباع اللاكتوز
- جهاز المعالجة بالموجات فوق الصوتية: UP200St-TD مزوّد بخلية معالجة بالموجات فوق الصوتية ذات تدفق نافذ (TD-FlowCell)
تهيئة المعدات
جرت تهيئة UP200St-TD-FlowCell ضمن دائرة تبلور مستمر مغلقة الحلقة. قامت مضخة تمعجية بتدوير محلول اللاكتوز فوق المشبع عبر حجرة المعالجة بالموجات فوق الصوتية، حيث تنقل الموجات فوق الصوتية الطاقة إلى النظام. ضمن التحكم في درجة الحرارة داخل خط المعالجة الاستقرار الحراري أثناء التشغيل المطوّل.
تبلور اللاكتوز بالموجات فوق الصوتية في نمط التشغيل المستمر
(الدراسة والصورة: ©Zettl et al., 2020)
ذوبانية اللاكتوز
يبلغ تركيز إشباع اللاكتوز، وهو سكر ثنائي يتكون من الغلوكوز والغالاكتوز، في الماء عند درجة حرارة الغرفة (التي تُعرّف عادةً بأنها 20–25 °C) نحو 18.9 wt% عند 25°C.
تزداد ذوبانية اللاكتوز مع ارتفاع درجة الحرارة، ولكن ليس بصورة خطية. فعند 50°C، ترتفع إلى نحو 31 wt%، وعند 70°C، تبلغ نحو 45 wt%.
بروتوكول التبلور المستمر للاكتوز
الهدف: تقليل تكوّن الترسبات في النظام إلى أدنى حد وإطالة زمن التشغيل إلى أقصى حد في ظل المعالجة المستمرة بالموجات فوق الصوتية.
البروتوكول خطوة بخطوة:
- تحضير محلول التغذية
- أذب α-لاكتوز أحادي الهيدرات في ماء منزوع الأيونات عند 50°C للحصول على محلول مشبع.
- لتحضير معلّق اللاكتوز المائي، أضف 233 g من a-لاكتوز لكل 1000 g من الماء
- حرّك المزيج حتى تذوب المادة تمامًا.
- بعد ذلك، اترك المحلول يبرد إلى 25°C للحصول على محلول مشبع.
- إعداد النظام
- املأ دائرة التدفق بمحلول التغذية لتهيئتها للتشغيل.
- اضبط معدل التدفق على 60 mL/min (وهو المعدل الأمثل لزمن مكوث يبلغ ~30 ثانية في حجرة الموجات فوق الصوتية).
- يُغذّى معلّق التغذية والمذيب المضاد عبر منفذي تغذية إلى حجرة المعالجة في خلية التدفق بالموجات فوق الصوتية.
- اضبط معدل تدفق معلّق اللاكتوز بتركيز 15 wt % على 27g/ min. حفّز الترسيب بإضافة الأيزوبروبانول المبرّد مسبقًا (12°C) بمعدل 27g/min، ليصبح معدل التدفق الكتلي الكلي 54g/min. (يقابل معدل التدفق الكتلي البالغ 54g/min معدل تدفق حجميًا يبلغ 60 mL/min)
- ابدأ المعالجة بالموجات فوق الصوتية عند سعة 100%. حافظ على درجة حرارة التشغيل ضمن 25–30°C.
- مرحلة التبلور
- حافظ على المعالجة المستمرة بالموجات فوق الصوتية دون انقطاع. صُممت أجهزة المعالجة بالموجات فوق الصوتية من Hielscher للتشغيل على مدار 24/7.
- اجمع اللاكتوز المتبلور من وحدة ترشيح تقع بعد حجرة المعالجة كل 60 دقيقة.
- التوصيف بعد المعالجة
- حلّل مورفولوجيا البلورات باستخدام المجهر الإلكتروني الماسح (SEM).
- حدّد توزيع أحجام البلورات كميًا باستخدام حيود الليزر (القيمة المستهدفة لـ D50: 80–100 µm).
- حدّد النقاوة باستخدام الاستشراب السائل عالي الأداء (HPLC) (لاكتوز أحادي الهيدرات >98%).
تركيب معلّقات اللاكتوز المستخدمة في دراسة Zettl et al., 2020، مع الكسر الكتلي للمواد الصلبة المعلّقة في التغذية (w s,f)، والكسر الكتلي للمواد الصلبة المعلّقة في المنتج (w s,p)، والكسر الكتلي للمواد الصلبة المذابة في المنتج (w d,p)، والكسر الكتلي للماء في المنتج (w H2O,p)، والكسر الكتلي للأيزوبروبانول في المنتج (w IA,p)، والكسر الكتلي للإيثانول في المنتج (w EtOH,p).
نتائج تبلور اللاكتوز بالموجات فوق الصوتية وفوائده
- الحد من التكتل:
ثبطت المعالجة بالموجات فوق الصوتية داخل خط المعالجة تكتل البلورات بفعالية، وأنتجت بلورات لاكتوز منشورية منفصلة جيدًا. - تقليل الرغوة:
قلّلت الموجات فوق الصوتية بصورة ملحوظة تكوّن الرغوة السطحية – وهي مشكلة شائعة في عملية التبلور بالمذيب المضاد التي تستخدم الكحولات – مما حسّن معدل المعالجة الحجمي. - منع الانسداد:
لم يُلاحظ تكوّن ترسبات أو حدوث انسداد أثناء التشغيل المطوّل، مما يؤكد دور التجويف الصوتي في الحفاظ على نظافة الأسطح ومنع ترسّب المواد الصلبة داخل خلية التدفق. - زمن التشغيل المستمر:
يمكن إبقاء العملية قيد التشغيل المستمر، مع الحفاظ على جودة ثابتة للبلورات عبر النقاط الزمنية المختلفة.
تبلور اللاكتوز بالموجات فوق الصوتية: لاكتوز متبلور في ظروف مختلفة؛ يؤثر إدخال الطاقة فوق الصوتية، أو إضافة الكاراجينان أو مصل اللبن (WPC)، في حجم بلورات اللاكتوز
الدراسة والصورة: © Sanchez-García et al., 2018.
جهاز معالجة بالموجات فوق الصوتية UIP6000hdT مع خلية تدفق قابلة للضغط. يتيح غلاف التسخين/التبريد إجراء المعالجة بالموجات فوق الصوتية عند درجات حرارة مرتفعة أو منخفضة.
التوسع في نطاق تبلور اللاكتوز بالموجات فوق الصوتية
توفر أجهزة المعالجة بالموجات فوق الصوتية من Hielscher المستخدمة داخل خط المعالجة، والمصممة هندسيًا في ألمانيا وفق أعلى المعايير الصناعية، حلاً متينًا للتبلور المستمر للاكتوز والمواد الصلبة الأخرى من المحاليل فوق المشبعة. تدعم هذه الأنظمة، المصممة للتطبيقات ذات المتطلبات الدوائية، التحكم الدقيق في التنوي ونمو البلورات، مما يضمن توزيعات قابلة للتكرار لأحجام الجسيمات واتساق العملية. وبفضل قابلية التوسع الخطي من النطاق المختبري إلى نطاق الإنتاج، تتيح مفاعلات Hielscher بالموجات فوق الصوتية نقل العملية بسلاسة، مع تقليل زمن التطوير وتكاليفه إلى أدنى حد. وبالاقتران مع الاستشارات الفنية الشاملة، توفر أجهزة المعالجة بالموجات فوق الصوتية هذه حلولاً مخصصة تتكامل بسهولة مع سير عمل التبلور المتوافق مع ممارسات التصنيع الجيدة الحالية (cGMP) – مما يجعلها مثالية للصناعات الدوائية والتقنية الحيوية والغذائية.
يعطيك الجدول أدناه مؤشرًا على قدرة المعالجة التقريبية لأجهزتنا للمعالجة بالموجات فوق الصوتية:
| حجم الدفعة | معدل التدفق | الأجهزة الموصى بها |
|---|---|---|
| 10 إلى 50mL | 10 إلى 300mL/min | UP200St_TD |
| 1 إلى 500mL | 10 إلى 200mL/min | UP100H |
| 10 إلى 2000mL | 20 إلى 400mL/min | UP200Ht, UP400St |
| 0.1 إلى 20L | 0.2 إلى 4L/min | UIP2000hdT |
| 10 إلى 100L | 2 إلى 10L/min | UIP4000hdT |
| 15 إلى 150L | 3 إلى 15L/min | UIP6000hdT |
| n.a. | 10 إلى 100L/min | UIP16000hdT |
| n.a. | أعلى | مجموعة من أجهزة UIP16000hdT |
التصميم والتصنيع والاستشارات – جودة صُنعت في ألمانيا
تشتهر أجهزة المعالجة بالموجات فوق الصوتية من Hielscher بأعلى معايير الجودة والتصميم. تتيح المتانة وسهولة التشغيل دمج أجهزتنا للمعالجة بالموجات فوق الصوتية بسلاسة في المنشآت الصناعية. وتتعامل أجهزة المعالجة بالموجات فوق الصوتية من Hielscher بسهولة مع الظروف القاسية والبيئات ذات المتطلبات الصعبة.
Hielscher Ultrasonics شركة حاصلة على شهادة ISO، وتولي اهتمامًا خاصًا لأجهزة المعالجة بالموجات فوق الصوتية عالية الأداء التي تتميز بأحدث التقنيات وسهولة الاستخدام. وبالطبع، تتوافق أجهزة المعالجة بالموجات فوق الصوتية من Hielscher مع متطلبات CE وتستوفي متطلبات UL وCSA وRoHs.
UIP2000hdT، جهاز معالجة بالموجات فوق الصوتية قوي بقدرة 2000 واط مع خلية تدفق للتبلور الصناعي داخل خط المعالجة
المؤلفات / المراجع
- Zettl, M., Kreimer, M., Aigner, I., Mannschott, T., van der Wel, P., Khinast, J., Krumme, M. (2020): Runtime Maximization of Continuous Precipitation in an Ultrasonic Process Chamber. Organic Process Research & Development, 24(4), 2020. 508–519.
- Gielen, B.; Jordens, J.; Thomassen, L.C.J.; Braeken, L.; Van Gerven, T. (2027): Agglomeration Control during Ultrasonic Crystallization of an Active Pharmaceutical Ingredient. Crystals 2017, 7, 40.
- Yanira I. Sánchez-García, Karen S. García-Vega, Martha Y. Leal-Ramos, Ivan Salmeron, Néstor Gutiérrez-Méndez (2018): Ultrasound-assisted crystallization of lactose in the presence of whey proteins and κ-carrageenan. Ultrasonics Sonochemistry, Volume 42, 2018. 714-722.
الأسئلة الشائعة
ما هو اللاكتوز؟
اللاكتوز سكر ثنائي يتكون من جزيء واحد من الغلوكوز وجزيء واحد من الغالاكتوز. وهو الكربوهيدرات الرئيسي في الحليب ومنتجات الألبان. كيميائيًا، يوجد في الشكلين الأنومريين α وβ، ويكون α-لاكتوز أحادي الهيدرات الشكل البلوري السائد في الظروف المحيطة.
ما استخدامات اللاكتوز؟
يُستخدم اللاكتوز على نطاق واسع مكوّنًا وظيفيًا في الصناعات الدوائية والغذائية والتقنية الحيوية. وفي المستحضرات الدوائية، يؤدي أساسًا دور مادة مالئة أو سواغ في الأشكال الصيدلانية الصلبة الفموية. كما يُستخدم ركيزةً في عمليات التخمير ومُحلّيًا في التركيبات الغذائية.
ما هو تبلور اللاكتوز؟
يشير تبلور اللاكتوز إلى عملية تحويل اللاكتوز المذاب في محلول فوق مشبع إلى بلورات صلبة. يحدث ذلك من خلال التنوي ونمو البلورات اللاحق، ويتأثر بدرجة الحرارة، والتركيز، والأس الهيدروجيني (pH)، وتركيب المذيب. ويُعد التبلور المتحكّم فيه ضروريًا لإنتاج لاكتوز بحجم جسيمات محدد ونقاوة محددة من حيث الشكل البلوري.
ما الخطوات الـ 4 للتبلور؟
يمكن ملاحظة 4 مراحل لتكوّن البلورات أثناء التبلور:
- فرط الإشباع: توليد قوة دافعة ديناميكية حرارية عن طريق تجاوز حد الذوبانية.
- التنوي: تكوّن نوى أولية للطور الصلب من المحلول.
- نمو البلورات: تراكم جزيئات المذاب على النوى لتكوين بلورات أكبر.
- التكتل أو النضج: عمليات ثانوية تتجمع فيها البلورات أو تذوب وتنمو مجددًا، مما يؤثر في توزيع الأحجام النهائي.
اقرأ هنا كيف تؤثر المعالجة بالموجات فوق الصوتية في عملية التبلور!
ما هو السواغ؟
السواغ مادة خاملة تُدرج في تركيبة المنتجات الدوائية إلى جانب المادة الدوائية الفعالة (API). وهو يعزز قابلية التصنيع، أو الثبات، أو التوافر الحيوي، أو تقبّل المريض، دون أن يُحدث تأثيرات علاجية. تشمل السواغات الشائعة المواد المخففة، والمواد الرابطة، والمواد المفككة، والمواد المزلقة – ويُعد اللاكتوز أحد أكثر المواد المخففة استخدامًا.
تصنّع Hielscher Ultrasonics مجانسات بالموجات فوق الصوتية عالية الأداء تتراوح أحجامها من النطاق المختبري إلى النطاق الصناعي.