Hielscher ultralydteknologi

Ultralydbehandling av nanopartikler til legemidler

Ultralyd er en nyskapende teknologi som brukes vellykket til sonokemisk syntese, deagglomerering, spredning, emulgering, funksjonalisering og aktivering av partikler. Spesielt i nanoteknologi er ultralydet en viktig teknikk for syntese og bearbeiding av nanostørrelsesmaterialer. Siden nanoteknologi har oppnådd denne fremragende vitenskapelige interessen, brukes nanostørrelsespartikler i ekstraordinært mange vitenskapelige og industrielle felt. Pharma-grenen har oppdaget det høye potensialet i dette fleksible og variable materialet også. Følgelig er nanopartikler involvert i ulike funksjonelle anvendelser i farmasøytisk industri, disse inkluderer:

  • legemiddellevering (transportør)
  • diagnostiske produkter
  • produktemballasje
  • biomarker funn

Nanomaterialer i farmasi

Spesielt er legemiddellevering via nanopartikler allerede en bevist metode for å levere aktive midler som er blitt administrert før oral eller ved injeksjon. (Bawa 2008) Nano-formulerte legemidler kan doseres og leveres mye mer effektivt, ettersom nye teknikker åpner helt nye måter medisinske behandlinger. Denne høypotensielle teknologien bidrar til å levere narkotika, varme eller andre aktive stoffer til bestemte celler, dvs. syke celler. Ved denne direkte legemiddelleveransen er friske celler uberørte av narkotikaeffekter. Et felt i de nano-formulerte stoffene viser allerede sine lovende resultater, er kreftterapien. I kreftterapien er det den store fordelen med nanostørrelser som høye doser av legemiddelmolekyler kan leveres direkte til svulstenscellene for maksimale effekter samtidig som bivirkninger reduseres til andre organer. (Liu et al. 2008) Denne fordelen resulterer i nanostørrelsen ved at partiklene kan passere cellevegger og membraner og frigjøre stoffets aktive stoffer direkte ved de målrettede celler.

Behandling av nanomaterialer

Ettersom nanomaterialer er definert som partikler med en dimensjon mindre enn 100 nm betyr det at produksjon og behandling av disse stoffene krever større innsats.
For å danne og behandle nanopartikler må agglomerater brytes og bindekrefter må overvinnes. Ultralydkavitasjon er en velkjent teknologi for deagglomerat og spredning av nanomaterialer. Mangfoldet av nanomaterialer og former åpner mangfoldige endringer for farmasøytisk forskning. karbon nanorør (CNT) har et stort indre volum som gjør at flere legemolekyler kan innkapsles, og de har tydelige indre og ytre overflater for funksjonalisering. (Hilder et al. 2008) Dermed kan CNTs bære forskjellige molekyler som aktive midler, DNA, proteiner, peptider, målrettende ligander etc. inn i celler. CNTs er blitt anerkjent som de kjernefysiske nanomaterialene og har fått status som et av de mest aktive feltene innen nanovitenskap og nanoteknologi. MWCNT er sammensatt av 2-30 konsentriske grafittlag, hvis diameter varierer fra 10 til 50 nm og lengde over 10 μm. På den annen side er SWCNT mye tynnere, med diameter i området fra 1,0 til 1,4 nm. (Srinivasan 2008) Nanopartikler samt nanorør kan komme inn i celler og kan tas opp av dem helt. Spesielt funnionalized Carbon Nanotubes (f-CNTs) er kjent for å øke oppløseligheten og tillate en effektiv tumormålretting. Dermed forhindres f-CNT, SWNT og MWNT fra å være cytotoksisk (= giftig for celler) og forandre immunsystemets funksjon. For eksempel, Enkel-vegger karbon nanorør (SWCNT) av høy renhet kan produseres på sonokemisk måte: SWCNTs med høy renhet kan oppnås i en flytende løsning ved å sonikere silikapulver i 20 minutter. ved romtemperatur og omgivelsestrykk. (Srinivasan 2005)

Sønokjemisk preparerte enkeltveggede karbonnanorør (SWNT / SWCNT)

Fig.1: Sonokemisk produksjon av SWCNTs. Silikapulver i en løsning av ferrocen-xylenblanding har blitt sonikert i 20 minutter. ved romtemperatur og under omgivelsestrykk. Sonikasjon gir høy renhetsgrad SWCNTS på overflaten av silikapulveret. (Jeong et al., 2004)

Funksjonaliserte karbonnanotubes (f-CNTs) kan også fungere som vaksineavgivelsessystemer. Det grunnleggende konseptet er å koble antigenet til karbonnanorørene mens de beholder sin konformasjon, og derved fremkalle antistoffrespons med riktig spesifisitet.
Keramiske nanopartikler, dvs. avledet fra silika, titanoksyd eller aluminiumoksyd, har en porøs partikkeloverflate som gjør dem til en ideell medisinbærer.

Ultralydssyntese og nedbør av nanopartikler

Nanopartikler kan genereres bunn-opp ved syntese eller nedbør. sonochemistry er en av de tidligste teknikkene som brukes til å forberede nanoserende forbindelser. Suslick i sitt opprinnelige arbeid, sonikerte Fe (CO) 5 enten som en fin væske eller i en deaclin-oppløsning og oppnådde amorfe jern nanopartikler fra 10-20 nm. Vanligvis begynner en overmettet blanding å danne faste partikler ut av et høyt konsentrert materiale. Ultralyd forbedrer blandingen av pre-cursors og øker massoverføringen på partikkeloverflaten. Dette fører til mindre partikkelstørrelse og høyere uniformitet.

Ultralyd homogenisatorer tillater en effektiv dispergering, deagglomerering og funksjonalisering av nano-materialer.

Pic. 1: Hielscher's lab-enhet UP50H for sonikering av små volumer, f.eks. spredning av MWNT.

Ultralydfunksjonalisering av nanopartikler

For å oppnå nanopartikler med spesifikke egenskaper og funksjoner, må partiklens overflate være modifisert. Ulike nanosystemer som polymere nanopartikler, liposomer, dendrimerer, karbonnanorør, kvantepulver etc. kan vellykkesfunksjonaliseres for effektiv bruk i farmasøytikk.
For å kunne funksjonalisere hele overflaten av hver enkelt partikkel, kreves en god dispersjonsmetode. Når spredt, er partikler typisk omgitt av et grenselag av molekyler tiltrukket av partikkeloverflaten. For at nye funksjonelle grupper skal komme til partikkeloverflaten, må dette grenselaget brytes opp eller fjernes. Væskestrålene som kommer fra ultralydkavitasjon, kan nå hastigheter på opptil 1000 km / t. Dette stresset bidrar til å overvinne de tiltrekkende kreftene og bærer de funksjonelle molekylene til partikkeloverflaten. I sonokjemi brukes denne effekten til å forbedre ytelsen til dispergerte katalysatorer.

Praktisk eksempel:

Ultralydfunksjonalisering av SWCNTer ved PL-PEG: Zeineldin et al. (2009) viste at dispersjonen av enkeltvoksede karbonnanorør (SWNT) ved ultralydbehandling med fosfolipid-polyetylenglykol (PL-PEG) fragmenterer den og derved forstyrrer sin evne til å blokkere ikke-spesifikk opptak av celler. Ufragmentert PL-PEG fremmer imidlertid spesifikk cellulær opptak av målrettede SWNT til to forskjellige klasser av reseptorer uttrykt av kreftceller. Ultralydbehandling i nærvær av PL-PEG er en vanlig metode som brukes til å dispergere eller funksjonalisere karbonnanorør, og integriteten til PEG er viktig for å fremme spesifikk cellulær opptak av ligandfunksjonaliserte nanorør. Siden fragmentering er en sannsynlig konsekvens av ultralydbehandling, en teknikk som vanligvis brukes til å spre SWNT, er dette kanskje en bekymring for visse anvendelser som for eksempel levering av stoff.

Ultralyd dispergeringsutstyr som ultralydapparatet UP400S er det perfekte verktøyet for å spre og fragmentere SWCNT for å forberede farmasøytiske stoffer.

Fig. 2: Ultralyd dispersjon av SWCNT med PL-PEG (Zeineldin et al., 2009)

Ultralyd liposomdannelse

En annen vellykket anvendelse av ultralyd er fremstilling av liposomer og nano-liposomer. Liposombaserte legemiddel- og genleveringssystemer spiller en betydelig rolle i manifoldterapier, men også i kosmetikk og ernæring. Liposomer er gode bærere, da vannløselige aktive midler kan plasseres i liposomernes vandige senter eller, hvis midlet er fettløselig i lipidlaget. Liposomer kan dannes ved bruk av ultralyd. Basismaterialet for liposompreperasjon er amphile molekyler avledet eller basert på biologiske membranlipider. For dannelsen av små unilamellære vesikler (SUV), blir lipiddispersjonen sonikert forsiktig – f.eks. med den håndholdte ultralydsenheten UP50H (50W, 30kHz), VialTweeter eller ultralydreaktoren UTR200 – i et isbad. Varigheten av en slik ultralydbehandling varer ca. 5 - 15 minutter. En annen metode for å fremstille små unilamellære vesikler er sonikering av lipellene med flere lameller.
Dinu-Pirvu et al. (2010) rapporterer innhenting av transferosomer ved å sonicere MLVer ved romtemperatur.
Hielscher Ultrasonics tilbyr ulike ultralydsenheter, sonotroder og tilbehør for å møte kravet til alle slags prosesser.

Ultralyd innkapsling av midler til liposomer

Liposomer fungerer som bærere for aktive midler. Ultralyd er et effektivt verktøy for å forberede og danne liposomene for innfangning av aktive midler. Før innkapsling har liposomene en tendens til å danne klynger på grunn av overflateladningsinteraksjonen av fosfolipidpolarhoder (Míckova et al., 2008), og de må også åpnes. Som eksempel, Zhu et al. (2003) beskriver innkapslingen av biotinpulver i liposomer ved ultralydbehandling. Etter hvert som biotinpulveret ble tilsatt i vesikelsuspensjonsløsningen, ble oppløsningen sonikert i ca. 1 time. Etter denne behandlingen ble biotin innfanget i liposomene.

Liposomale emulsjoner

For å øke næringsvirkningen av fuktighetsgivende eller anti-aldrende kremer, blir lotioner, geler og andre kosmeceutiske formuleringer, emulgeringsmiddel tilsatt til liposom-dispersjonene for å stabilisere høyere mengder lipider. Men undersøkelser hadde vist at liposomers evne generelt er begrenset. Ved tilsetning av emulgatorer vil denne effekten vises tidligere, og de ytterligere emulgatorer forårsaker en svekkelse på fosfatidylkolinens barriereaffinitet. Nanopartikler – sammensatt av fosfatidylkolin og lipider - er svaret på dette problemet. Disse nanopartikler er dannet av en oljedråpe som er dekket av et monolag av fosfatidylkolin. Bruken av nanopartikler tillater formuleringer som er i stand til å absorbere flere lipider og forbli stabile, slik at det ikke er behov for ekstra emulgatorer.
Ultralydbehandling er en velprøvd metode for produksjon av nanoemulsjoner og nanodispersjoner. Meget intensiv ultralyd forsyner strømmen som trengs for å spre en væskefase (dispergert fase) i små dråper i en andre fase (kontinuerlig fase). I dispergeringssonen forårsaker imploding kavitasjonsbobler intensive sjokkbølger i den omgivende væsken og resulterer i dannelse av væskestråler med høy væskehastighet. For å stabilisere de nylig dannede dråper av dispersjonsfasen mot koalescens, tilsettes emulgatorer (overflateaktive stoffer, overflateaktive midler) og stabilisatorer til emulsjonen. Da koalescens av dråpene etter forstyrrelse påvirker den endelige dråpestørrelsesfordelingen, anvendes effektivt stabiliserende emulgeringsmidler for å opprettholde den endelige dråpestørrelsesfordelingen på et nivå som er lik fordeling umiddelbart etter dråpebrytelsen i ultralyddispersjonssonen.

Liposomal Dispersjoner

Liposomale dispersjoner, som er basert på umettet fosfatidylklorid, mangler stabilitet mot oksidasjon. Stabiliseringen av dispersjonen kan oppnås ved antioksidanter, slik som ved et kompleks av vitaminer C og E.
Ortan et al. (2002) oppnådd i sin studie om ultralyd forberedelse av Anethum graveolens essensielle olje i liposomer gode resultater. Etter sonikering var dimensjonen av liposomer mellom 70-150 nm og for MLV mellom 230-475 nm; Disse verdiene var omtrent konstant også etter 2 måneder, men ble opphørt etter 12 måneder, spesielt i SUV-spredning (se histogrammer nedenfor). Stabilitetsmålingene, angående essensielt oljetap og størrelsesfordeling, viste også at liposomale dispersjoner opprettholdt innholdet av flyktig olje. Dette antyder at innfangningen av essensiell olje i liposomer økte olje stabiliteten.

Ultralydspreparerte multi-lamellære vesikler (MLV) og enkle uni-lamellære vesikler (SUV) viser god stabilitet angående det essensielle oljetap og partikkelstørrelsesfordelingen.

Fig. 3: Ortan et al. (2009): Stabilitet av MLV- og SUV-dispersjoner etter 1 år. Liposomale formuleringer ble lagret ved 4 ± 1 ºC.

Klikk her for å lese mer om ultralyd liposompreparatet!

Ultralyd Effekter

Ved siden av ultralydsproduksjonen av nanopartikler, er behandlingen av disse stoffene et bredt felt for applikasjoner av ultralydbehandling. Agglomeratene må brytes, partikler må løsnes og / eller dispergeres, overflatene må aktiveres eller funksjonaliseres, og nanodråpene må emulgeres. For alle disse behandlingstrinnene er ultralyd en påvist viktig metode. High-power ultralyd genererer intense effekter. Når lydbølger lydes med høye intensiteter, resulterer lydbølgene som forplanter seg i væskemediene i alternerende høytrykks (kompresjons) og lavtrykkssykluser, med frekvenser avhengig av frekvensen. Under lavtrykkssyklusen oppretter høy-intensitets ultralydbølger små vakuumbobler eller hulrom i væsken. Når boblene oppnår et volum der de ikke lenger kan absorbere energi, kollapser de voldsomt under en høytrykkssyklus. Dette fenomenet kalles kavitasjon.
Implosjonen av kavitasjonsboblene resulterer i mikro-turbulenser og mikro-stråler på opptil 1000 km / t. Store partikler er utsatt for overflate erosjon (via kavitasjonssammenfall i den omgivende væsken) eller partikkelstørrelsesreduksjon (på grunn av fisjon gjennom interpartikkelkollisjon eller sammenbrudd av kavitasjonsbobler dannet på overflaten). Dette fører til kraftig akselerasjon av diffusjon, masseoverføringsprosesser og fastfasereaksjoner på grunn av krystallittstørrelse og strukturendring. (Suslick 1998)

Ultralydbehandlingsutstyr

Hielscher er toppleverandør av ultralydsprosessorer av høy kvalitet og høy ytelse til laboratorie og industriell bruk. Enheter i området fra 50 watt opp til 16.000 watt tillate å finne den riktige ultralydprosessoren for hvert volum og hver prosess. Ved høy ytelse, pålitelighet, robusthet og enkel betjening er ultralydbehandling en viktig teknikk for fremstilling og behandling av nanomaterialer. Utstyrt med CIP (in-place) og SIP (steriliseres på plass), Hielschers ultralydsutstyr garanterer sikker og effektiv produksjon i henhold til farmasøytiske standarder. Alle spesifikke ultralydsprosesser kan enkelt testes i laboratorie- eller benk-skala. Resultatene av disse forsøkene er fullstendig reproduserbare, slik at følgende oppsummering er lineær og kan enkelt gjøres uten ytterligere innsats for prosessoptimalisering.

Sonosyntese kan utføres som en sats eller som kontinuerlig prosess.

Pic. 2: Ultrasonisk strømningscellereaktor tillater kontinuerlig behandling.

Litteratur / Referanser

  • Bawa, Raj (2008): Nanopartikkel-baserte legemidler hos mennesker: en undersøkelse. I: nanoteknologi Law & Forretninger, sommeren 2008.
  • Dinu-Pirvu, Cristina; Hlevca, Cristina; Ortan, Alina; Prisada, Razvan (2010): Elastiske vesikler som narkotikabærere gjennom huden. I: Farmacia Vol.58, 2/2010. Bucuresti.
  • Hilder, Tamsyn A .; Hill, James M. (2008): Innkapsling av anticancer medisin cisplatin i nanorør. ICON 2008. http://ro.uow.edu.au/infopapers/704
  • Jeong, Soo-Hwan; Ko, Ju-Hye; Park, Jing-Bong; Park, Wanjun (2004): En sonokemisk rute til enkeltbelagte karbonnanorør under omgivende forhold. I: Journal of American Chemical Society 126/2004; pp. 15982-15983.
  • Ko, weon BAE; Park, Byoung eun; Lee, ung min; Hwang, Sung Ho (2009): syntese av fulleren [C60]-gull nanopartikler ved hjelp av ikke-ioniske surfactantspolysorbate 80 og Brij 97. I: tidsskrift for keramisk prosessering forskning Vol. 10, 1/2009; PP. 6-10.
  • Liu, Zhuang; Chen, Kai; Davis, Corrine; Trond, Arne. Cao, Qizhen; Chen Xiaoyuan; Dai, Hongjie (2008): Legemiddellevering med Carbon nanorør for in vivo kreft behandling. In: kreftforskning 68; i 2008.
  • Mícková, A .; Tománková, K .; Kolárová, H .; Bajgar, R .; Kolár, P .; Sunka, P .; Plencner, M .; Jakubová, R .; Benes, J .; Kolácná, L .; Plánka, A .; Amler, E. (2008): Ultrasonic Shock-Wave som kontrollmekanisme for Liposome Drug Delivery System for mulig bruk i stillaset Implanted til dyr med Iatrogene Articular Brusk Defekter. I: Acta Veterianaria Brunensis Vol. 77, 2008; s. 285-280.
  • Nahar, M .; Dutta, T .; Murugesan, S .; Asthana, A .; Mishra, D .; Rajkumar, V .; Tare, M .; Saraf, S .; Jain, NK (2006): Funksjonelle polymere nanopartikler: Et effektivt og lovende verktøy for aktiv levering av bioaktive stoffer. I: Kritiske omtaler i terapeutiske legemiddelbærersystemer, vol. 23, 4/2006; pp. 259-318.
  • Ortan, Alina; Campeanu, Gh .; Dinu-Pirvu, Cristina; Popescu, Lidia (2009): Studier om innfangning av Anethum graveolens essensiell olje i liposomer. I: Poumanian Biotechnological Letters Vol. 14, 3/2009; pp. 4411-4417.
  • Srinivasan, C. (2008): Carbon nanorør i kreftterapi. I: Aktuell vitenskap, Vol.93, No.3, 2008.
  • Srinivasan, C. (2005) En "SOUND" -metode for syntese av enkeltveggede karbonnanorør under omgivelsesbetingelser. I: Current Science, Vol.88, No.1, 2005. s. 12-13.
  • Suslick, Kenneth S. (1998): Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology; 4. utg. J. Wiley & Sønner: New York, Vol. 26, 1998, s. 517-541.
  • Zeineldin, Reema; Al-Haik, Marwan; Hudson, Laurie G. (2009): Rolle av polyetylenglykol integritet i spesifikk reseptor Målretting av karbonnanotubes til kreftceller. I: Nano Letters 9/2009; pp. 751-757.
  • Zhu, Hai Feng; Li, Jun Bai (2003): Anerkjennelse av biotin-funksjonaliserte liposomer. I: Chinese Chemicals Letters Vol. 14, 8/2003; s. 832-835.

Kontakt oss / be om mer informasjon

Snakk med oss ​​om dine krav til behandling. Vi vil anbefale de mest egnede oppsett- og behandlingsparametrene for prosjektet ditt.





Vær oppmerksom på at Personvernregler.