Hielscher Ultraschalltechnik

Ultraschall-Synthese von Chloroquin in Pharma-Qualität

Chloroquin scheint ein vielversprechendes Medikament im Kampf gegen die COVID-19-Pandemie zu sein. Obwohl Chloroquin ein seit langem bekanntes, billiges Medikament ist, muss die Produktion deutlich erhöht werden, um den aktuellen Bedarf zu decken. Die Ultraschallsynthese ist ein einfaches, sicheres und zuverlässiges Verfahren für die schnelle Herstellung von Chloroquin in Pharmaqualität. Das Ultraschall-Syntheseverfahren ist linear skalierbar und ermöglicht die Herstellung großer Mengen in einem hochgradig kontrollierbaren Inline-Prozess.

Chloroquin

Chloroquin- und Chinolinanaloga können mittels Ultraschall synthetisiert werden.Chloroquin, Chloroquinphosphat und Hydroxychloroquin sind etablierte Medikamente, welche zur Malariabehandlung und Malariaprophylaxe eingesetzt werden. Die Substanzen hemmen die ACE2-Glykosylierung, einen Prozess, bei dem die Proteine in der Hülle des Virus biochemisch umgewandelt werden. Die Glykosylierung ist ein wichtiger Schritt bei der Virusinfektion einer Zelle. Die Chloroquin-induzierte Hemmung der Glykosylierung scheint die Infektionsrate durch SARS-CoV-2 zu verhindern oder deutlich zu reduzieren.
Was die aktuelle Forschung sagt:
"Chloroquin ist immunmodulierend und in der Lage, die Produktion und Freisetzung von Faktoren zu unterdrücken, welche zu den entzündlichen Komplikationen der Viruserkrankungen führen (Tumor-Nekrose-Faktor und Interleukin 6). Es wird postuliert, dass Chloroquin durch Veränderung der ACE2-Glykosylierung und des endosomalen pH-Wertes wirkt. Seine entzündungshemmenden Eigenschaften könnten für die Behandlung von SARS von Vorteil sein. [Pang et al. 2020]
Prof. Didier Raoult vom Institut Hospitalo-Universitaire (IHU) in Marseille sagt über seine ersten Chloroquin-Versuche: "Wir konnten feststellen, dass Patienten, die kein Plaquenil (das Hydroxychloroquin enthaltende Medikament) erhalten hatten, nach sechs Tagen immer noch ansteckend waren, aber von denjenigen, die Plaquenil erhalten hatten, waren nach sechs Tagen nur noch 25% ansteckend".

Das pharmazeutische Molekül Chloroquin ist zwar (noch) nicht zur Behandlung von Patienten mit COVID-19 zugelassen, doch die Forschung ist im Gange, und erste Studien haben sich bereits als vielversprechend erwiesen. Ärzte verabreichen Chloroquin zudem off-label bei COVID-19 Patienten.

Vorteile der Ultraschall-Synthese von pharmazeutischen Molekülen:

  • Hohe Qualität, hohe Reinheit
  • Hohe Konversionsrate
  • schnelles Verfahren
  • Lineare Skalierbarkeit
  • kostengünstig
  • Grün, umweltfreundlich
Ultraschallprozessor UIP2000hdT (2kW) mit gerührtem Pharma-Batch-Reaktor

Ultraschallhomogenisator UIP2000hdT (2kW) mit kontinuierlich gerührtem Batch-Reaktor

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Ultraschall-Synthese von Chloroquin

Ultraschall-Synthese von Chloroquin-Derivaten

Da Chloroquin für seine Wirkung gegenüber dem Zika-Virus bekannt ist, erforschten Barbosa-Lima et al. (2017) die Synthese von Chloroquin-Derivaten, um noch effizientere Chloroquin-Moleküle gegen Zika zu finden. N-(2-(Arylmethylimino)ethyl)-7-Chlorchinolin-4-Amin-Derivate zeigten sehr vielversprechende Ergebnisse.
Barbosa-Lima et al. (2017) stellten fest, dass die Ultraschallsynthese ähnliche Ausbeuten im Vergleich zur thermischen Refluxmethode ergab, jedoch in deutlich kürzeren Zeiten von 30-180 Sek. Beschallung im Vergleich zu 30-180 Min. thermischer Reaktionszeit.
Das Chinolinderivat N-(2-((5-Nitrofuran-2-yl)methylimino)ethyl)-7-chlorchinolin-4-amin, 40, war die stärkste Verbindung innerhalb dieser Versuchsreihe und reduzierte die ZIKV-Replikation um 72% bei 10 μM. Gute Aktivitäten wurden auch für andere Verbindungen erzielt, einschließlich solcher mit Arylgruppen = Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Nitrophenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3-Pyridinyl und 5-Nitrothien-2-yl. Alle diese Moleküle wurden erfolgreich mittels Ultraschall synthetisiert.

Ultraschall-Synthese von Chinolonen

Kowsari et al. (2011) synthetisierten bestimmte Chinolone durch die Reaktion von Isatin mit Arylmethylketonen in Gegenwart von basisch-ionischen Flüssigkeiten in Wasser. Die Reaktion wurde in einer umwelt-freundlichen Ultraschall-Synthese durchgeführt. Die Hauptvorteile dieses Verfahrens sind die Umweltverträglichkeit, eine mildere und kürzere Reaktionszeit sowie eine höhere Ausbeute und Selektivität ohne Übergangsmetallkatalysatoren.

Im Rahmen der COVID-19-Pandemie behandelt Hielscher Ultrasonics alle Aufträgen aus dem pharmazeutischen Bereich bevorzugt. Bitte fragen Sie nach einer priorisierten Auftragsabwicklung und einem beschleunigten Versand!

Hochleistungs-Ultraschallgeräte für die pharmazeutische Synthese

Präzise Steuerung der Ultraschall-Prozessparameter durch die intelligente Software von Hielscher UltrasonicsDie Systeme von Hielscher Ultrasonics werden in der pharmazeutischen Produktion weltweit eingesetzt, um hochwertige Moleküle zu synthetisieren sowie Solid-Lipid-Nanopartikel und Liposomen zu formulieren, die mit pharmazeutischen Substanzen, Vitaminen, Antioxidantien, Peptiden und anderen bioaktiven Verbindungen beladen sind. Um den Anforderungen seiner Kunden gerecht zu werden, liefert Hielscher Ultraschallgeräte vom kompakten, aber leistungsstarken, handgehaltenen Labor-Homogenisator und Benchtop-Ultraschallgerät bis hin zu voll industriellen Ultraschallsystemen für die Produktion von hochwertigen pharmazeutischen Substanzen und Formulierungen. Eine breite Palette von Ultraschall-Sonotroden und -Reaktoren steht zur Verfügung, um ein optimales Setup für Ihre pharmazeutische Produktion zu gewährleisten. Die Robustheit der Hielscher-Ultraschallgeräte ermöglicht einen 24/7-Betrieb bei hoher Beanspruchung und in anspruchsvollen Umgebungen.
Um es unseren Kunden leicht zu machen, Good Manufacturing Practices (GMP) umzusetzen und standardisierte Prozesse zu etablieren, sind alle digitalen Ultraschallgeräte mit intelligenter Software ausgestattet. Die Software erlaubt die präzise Einstellung der Beschallungsparameter, die kontinuierliche Prozesskontrolle sowie die automatische Aufzeichnung aller wichtigen Prozessparameter auf der integrierten SD-Karte. Eine hohe Produktqualität hängt von der Prozesskontrolle und den kontinuierlich hohen Verarbeitungsstandards ab. Hielscher Ultraschallgeräte helfen Ihnen, Ihren Prozess zu überwachen und zu standardisieren!

Scale-Up

Die hohe Zahl der COVID-19-Fälle stellt eine massive Herausforderung für das Gesundheitssystem einschließlich der pharmazeutischen Forschung und Produktion dar. Zwar werden derzeit mehrere Arzneimittelsubstanzen untersucht (in vitro und in vivo), doch ab dem Zeitpunkt, an dem eine Behandlungstherapie für COVID-19-Patienten etabliert ist, muss eine große Anzahl von Medikamenten innerhalb kurzer Zeit hergestellt werden.
Die Ultraschallsynthese von Chloroquin und Chloroquin-Derivaten ist ein schneller, einfacher und sicherer Prozess, der linear vom Labor- und Pilotmaßstab auf die vollständig kommerzielle Produktion hochskaliert werden kann. Unser gut ausgebildetes und langjährig erfahrenes Personal wird Sie vom Pilotversuch bis zur Großmengenproduktion technisch unterstützen.

In der folgenden Tabelle finden Sie die ungefähre Verarbeitungskapazität unserer Ultraschallsysteme:

Batch-Volumen Durchfluss Empfohlenes Ultraschallgerät
1 bis 500ml 10 bis 200ml/min UP100H
10 bis 2000ml 20 bis 400ml/min UP200Ht, UP400St
0.1 bis 20l 0,2 bis 4l/min UIP2000hdT
10 bis 100l 2 bis 10l/min UIP4000hdT
n.a. 10 bis 100l/min UIP16000
n.a. größere Cluster aus UIP16000

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Hielscher Ultrasonics stellt leistungsstarke Ultraschall-Homogenisatoren für die Dispersion, Emulgierung und Zellenextraktion her.

Leistungsstarke Ultraschall-Homogenisatoren von Labor bis Pilot- und industrielle Maßstab.

Literatur



Wissenswertes

Chloroquin

Chloroquin gehört zu der Medikamentenklasse der 4-Aminochinoline. Als bekanntes Malariamittel zeigt Chloroquin antivirale Wirkungen gegen mehrere Viren einschließlich HIV Typ 1, Hepatitis B und HCoV-229E.
Chloroquin ist ein billiges und fertig verfügbares Generikum. Es hat eine hohe orale Bioverfügbarkeit und seine Pharmakologie ist gut bekannt.